Les métastases, processus par lequel une tumeur se propage dans tout le corps, sont associées à la majorité des décès par cancer. Le groupe de métastases cérébrales du Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) a étudié les premiers stades au cours desquels les cellules métastatiques s’établissent dans des organes distants et a découvert une phase transitoire au cours de laquelle ces graines métastatiques sont particulièrement vulnérables.
Les chercheurs ont également montré, tant chez la souris que dans des échantillons humains de métastases cérébrales, que ces micrométastases pouvaient être éliminées grâce à trois médicaments, dont deux déjà approuvés pour d’autres indications.
L’étude est publiée aujourd’hui dans Cellule cancéreuse. C’est le résultat d’une recherche commencée il y a plus de six ans et dirigée par Manuel Valiente, chef du groupe de métastases cérébrales du CNIO. Plus de 70 co-auteurs issus d’une vingtaine d’institutions d’Espagne, du Royaume-Uni, d’Allemagne, de France et des États-Unis y ont participé.
Au-delà de l’identification d’un stade jusqu’alors inconnu du développement métastatique, l’étude a des implications cliniques potentielles. Selon les auteurs, cela ouvre la voie à des stratégies possibles pour empêcher la récidive des métastases après une ablation chirurgicale, tout en pointant vers l’un des objectifs de longue date de l’oncologie : s’attaquer aux métastases à un stade si précoce qu’elles n’ont pas encore provoqué de symptômes, ce qui reviendrait effectivement à les prévenir.
Cependant, à l’heure actuelle, cela n’est pas encore possible, car il n’existe pas de tests de diagnostic capables de détecter les micrométastases, ni de biomarqueurs permettant d’identifier de manière fiable les patients à risque. Mais la découverte d’un stade auquel les graines métastatiques sont vulnérables « ouvre une fenêtre d’opportunité pour attaquer la maladie avant l’apparition des symptômes », explique Valiente. « C’est le début de la course pour prévenir les métastases. »
L’étude, publiée aujourd’hui dans Cellule cancéreusedéclare : « Ces résultats révèlent l’existence d’une étape adaptative jusqu’alors inconnue au cours de la colonisation métastatique et identifient des vulnérabilités exploitables pour empêcher la progression et la rechute des métastases cérébrales. »
Sommaire
Une « pause proliférative » dans laquelle les micrométastases sont vulnérables
On savait déjà que les cellules cancéreuses qui colonisent un autre organe, le cerveau par exemple, doivent s’adapter à un environnement très différent de celui de la tumeur dont elles sont issues, comme une tumeur du poumon, du sein ou de la peau. Ce nouvel environnement est si hostile que de nombreuses cellules métastatiques meurent au cours du processus d’adaptation.
Cette nouvelle recherche a découvert que les cellules tumorales qui survivent entrent dans une période que les auteurs appellent une pause proliférative. Durant cette étape, les cellules métastatiques cherchent des moyens de survivre dans le nouvel environnement et abandonnent temporairement leur comportement agressif.
L’étude s’est concentrée sur les métastases cérébrales, bien que les auteurs émettent l’hypothèse – et ont l’intention d’étudier dans de futures études – que le stade vulnérable qu’ils ont identifié pourrait être commun au processus métastatique de manière plus large.
Cibles moléculaires de médicaments déjà approuvés
L’étude décrit le mécanisme moléculaire qui sous-tend cette période d’inactivité relative, ainsi qu’un moyen de la bloquer afin que les cellules dans une métastase naissante soient incapables de s’adapter au nouvel environnement et meurent donc.
En analysant la biologie de ces micrométastases, encore indétectables cliniquement, nous avons identifié les mécanismes moléculaires actifs. Parce qu’il existe déjà des médicaments dont les cibles sont précisément ces molécules, nous en avons testé trois sur des modèles animaux. Ils ont fonctionné : ils ont éliminé les micrométastases avant qu’elles ne puissent se transformer en métastases détectables. »
Manuel Valiente, chef du groupe de métastases cérébrales du CNIO
En plus des travaux expérimentaux chez la souris, le groupe de Valiente a validé les résultats en utilisant des tissus humains provenant de deux consortiums de recherche majeurs.
Les échantillons d’autopsie étaient essentiels
L’un d’eux était le consortium PEACE, basé au Royaume-Uni, un référentiel d’échantillons de tumeurs obtenus auprès de patients après leur décès. Cela s’est avéré particulièrement utile car les autopsies sont le seul moyen d’identifier les micrométastases.
« Grâce à PEACE, nous avons pu étudier des métastases qui n’étaient pas détectées chez les patients parce qu’elles étaient trop petites. C’est précieux en soi, car pour la première fois, nous avons pu évaluer le profil moléculaire des micrométastases humaines lorsqu’elles colonisent le cerveau », explique Valiente.
Après avoir validé sur des échantillons de patients les mécanismes moléculaires découverts chez la souris, le groupe CNIO a commencé à tester des traitements sur des échantillons humains vivants à travers le consortium espagnol RENACER, le Réseau national des métastases cérébrales, fondé par Manuel Valiente en 2021. RENACER repose sur le don de patients de tissus métastatiques prélevés lors d’une neurochirurgie, ce qui signifie que ces échantillons proviennent de métastases pleinement développées.
La chercheuse en chef de l’étude PEACE, Mariam Jamal-Hanjani (UCL Cancer Institute), a déclaré : « La propagation du cancer au cerveau peut avoir des conséquences dévastatrices pour les patients, et nous savons très peu de choses sur la biologie de ce processus à ses premiers stades.
« Cette étude a le potentiel de transformer notre capacité à intervenir avec des médicaments ciblés pour prévenir la progression du cancer microscopique dans le cerveau et, par conséquent, améliorer les résultats et la qualité de vie des patients. Elle démontre également magnifiquement comment nous pouvons apprendre des échantillons de patients dans PEACE pour traduire la recherche en opportunités de traitement futures viables », a ajouté Jamal-Hanjani.
Importance clinique pour prévenir les rechutes après une intervention chirurgicale
À un stade ultérieur de la recherche, l’équipe a également montré que les processus moléculaires se produisant au cours de la phase vulnérable des micrométastases ressemblent à ceux trouvés au bord d’attaque, ou front invasif, des métastases établies – en particulier dans les cellules métastatiques qui se propagent en se fixant aux parois des vaisseaux sanguins entourant la métastase.
Cela signifie que l’étude pourrait également avoir des implications dans la prévention des rechutes après une intervention chirurgicale.
« Nos recherches précédentes (Zhu et al., EMBO Médecine Moléculaire) suggèrent que les mécanismes cellulaires impliqués dans l’initiation des métastases sont également actifs sur les fronts invasifs des métastases établies », explique Valiente.
Cela a maintenant été confirmé. « Nous pouvons stopper les fronts invasifs de métastases humaines en utilisant des médicaments efficaces contre la pause proliférative », explique Valiente. Il ajoute : « Cette découverte suggère que nous pouvons inverser le problème et tester des thérapies préventives dans une situation cliniquement pertinente où il n’existe actuellement aucune stratégie thérapeutique claire : prévenir les rechutes après une intervention chirurgicale. »
Les essais cliniques à moyen terme
L’objectif à moyen et long terme du groupe CNIO est de lancer des essais cliniques pour évaluer l’efficacité des médicaments testés dans la prévention des métastases cérébrales.
Pour l’instant, les chercheurs se concentrent sur les travaux préparatoires nécessaires pour déterminer quelle combinaison de médicaments utilisés produit le plus grand bénéfice thérapeutique.
Le groupe de Valiente travaille également à l’identification de biomarqueurs susceptibles de détecter des micrométastases, qui ne peuvent actuellement pas être identifiées à l’aide des techniques existantes.
« La combinaison de biomarqueurs et de médicaments efficaces contre les micrométastases vise à empêcher leur progression jusqu’au stade où elles auront des conséquences cliniques pour le patient. »
Un vaste effort de collaboration
Cette étude complexe a été rendue possible grâce à des collaborations nationales et internationales impliquant plusieurs institutions.
Le Centre National d’Analyse Génomique (CNAG), à Barcelone, a réalisé des analyses unicellulaires in situ d’échantillons de patients.
Le Centre de recherche sur le cancer de l’Institut national du cancer (NCI) des États-Unis, à Bethesda, et le centre médical UT Southwestern, à Dallas, ont contribué à de nouveaux modèles de maladies cérébrales métastatiques représentant les tumeurs primaires les plus courantes.
L’Université technique de Dresde, en Allemagne, a mené des études pour cartographier plusieurs protéines dans des échantillons de tissus.
L’Instituto de Neurociencias, CSIC-UMH, à Alicante, a contribué aux analyses par vidéo-microscopie des cellules initiatrices de métastases cérébrales.
L’Université de Cantabrie a contribué aux analyses en microscopie électronique.
Le Francis Crick Institute et l’University College London, au Royaume-Uni, à travers le consortium PEACE, ont permis l’identification et la caractérisation des micrométastases cérébrales humaines.
L’Université d’Oxford, au Royaume-Uni, et l’Université de Castilla-La Mancha ont contribué à la modélisation mathématique de l’évolution des métastases cérébrales.
Le consortium RENACER a permis d’évaluer des stratégies thérapeutiques sur des échantillons de métastases cérébrales humaines.
Enfin, plusieurs unités du CNIO, la biobanque du CNIO et le laboratoire de métastases cérébrales du CNIO ont contribué et coordonné l’étude.
