Il s’avère que toutes les accumulations de protéine tau ne sont pas mauvaises, et une équipe de chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie a développé une méthode pour le montrer. À l’aide de modèles de cellules de mammifères, les chercheurs ont combiné la microscopie à très haute résolution avec l’apprentissage automatique pour montrer que le tau forme en fait de petits agrégats dans le cadre de la physiologie normale du corps.
Grâce à cela, ils ont pu distinguer les agrégats présents dans des conditions saines de ceux associés aux maladies neurologiques, ouvrant potentiellement la porte au dépistage de traitements susceptibles de briser les agrégats nocifs. Cette recherche a été publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciences des États-Unis d’Amérique.
« Il n’y a pas beaucoup d’outils qui peuvent visualiser de petits agrégats de protéines pathologiques dans les cellules », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Melike Lakadamyali, PhD, professeur agrégé de physiologie. «Mais grâce à l’apprentissage automatique éclairé par la microscopie à super-résolution, nous pensons avoir été en mesure de montrer que tau forme à la fois des agrégats physiologiques normaux et des agrégats pathologiques distincts. Ce faisant, nous avons créé une méthode utile qui pourrait servir de base à de nouvelles recherches. dans les traitements appropriés pour les pathologies liées au tau. «
Tau est une protéine qui se fixe à la structure microtubulaire des axones – qui agissent comme des autoroutes dans les cellules nerveuses. Auparavant, on pensait que les agrégats de tau ne se formaient qu’une fois que le tau tombait des microtubules. Ceux-ci ont été associés à certaines maladies neurologiques, y compris la maladie d’Alzheimer et d’autres types de démence. Cependant, il s’avère que de petits agrégats de tau peuvent également se former en dehors des conditions de la maladie.
Intrinsèquement, il est utile de pouvoir dire quels agrégats tau font partie du système nerveux d’une personne en bonne santé et lesquels ont formé des agrégats nocifs. Malheureusement, il n’y a pas encore eu de processus suffisamment sensible pour faire cette distinction à l’intérieur des cellules. Nous avons donc décidé d’en créer un en utilisant des modèles de cellules de mammifères. «
Melina Theoni Gyparaki, responsable de l’étude Author adn DEtudiant octoral au laboratoire de Lakadamyali
Premièrement, les chercheurs ont utilisé des microscopes à très haute résolution capables d’examiner des molécules uniques pour différencier les oligomères physiologiques et pathologiques (formations moléculaires). Les monomères, dimères et trimères, qui sont des oligomères constitués respectivement d’une, deux et trois molécules tau, étaient les plus susceptibles d’être associés à des conditions physiologiques saines car ils étaient associés à des microtubules et à une fonction régulière.
Lorsque l’équipe a examiné les structures tau associées à un modèle de cellules de mammifères se rapprochant de la démence frontotemporale avec parkinsonisme lié au chromosome 17 (FTDP-17) – une maladie associée à l’agrégation tau – les structures étaient plus grandes et plus complexes. Celles-ci semblaient être les agrégats pathologiques de tau qui se sont rompus.
Une fois les différences de configuration établies, les chercheurs ont créé un algorithme d’apprentissage automatique pour classer les agrégats de tau pathologiques par forme uniquement. De plus, ils ont utilisé des anticorps capables de détecter et de se différencier lorsque les agrégats de tau deviennent «hyper-phosphorylés» – lorsqu’ils captent beaucoup de groupes phosphate et ont tendance à se rompre de manière néfaste. La combinaison de ces méthodes a montré que tau contenant des groupes phosphate sur certains acides aminés était plus susceptible de former des fibrilles linéaires, une structure mince, par opposition à d’autres formes d’agrégats tau.
« La méthode que nous avons développée pour identifier les agrégats de tau n’est pas encore un outil de diagnostic, mais nous pensons que ce serait un outil de recherche utile pour toute personne intéressée par l’étude des mécanismes qui conduisent à l’oligomérisation pathologique des protéines dans les maladies neurodégénératives », a déclaré Lakadamyali.
Les agrégats Tau ne sont pas non plus les seuls que cette méthode pourrait être utilisée pour classer. Il est possible de l’utiliser sur d’autres accumulations de protéines potentiellement pathologiques, telles que l’alpha-synucléine, qui est associée à la maladie de Parkinson, ou la huntingtine, liée à la maladie de Huntington. Il pourrait également être utilisé pour rechercher des traitements potentiels pour ces conditions qui ne nuisent pas aux complexes protéiques réguliers du corps.
L’équipe étudie actuellement les mécanismes potentiels pour éliminer les agrégats de tau et déterminer quelles autres voies pourraient être utiles à cet égard.
« Nous utilisons également en outre la méthode que nous avons conçue pour visualiser les agrégats de tau dans des tranches de tissu cérébral post-mortem humain de la maladie d’Alzheimer pour déterminer le rôle des modifications post-traductionnelles de tau dans l’agrégation », a déclaré Lakadamyali.
La source:
École de médecine de l’Université de Pennsylvanie
Référence du journal:
Gyparaki, MT, et al. (2021) Tau forme des complexes oligomères sur les microtubules qui sont distincts des agrégats tau. Actes de l’Académie nationale des sciences. est ce que je.