Des chercheurs de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) et de l’Université de Californie à Los Angeles (UCLA) ont développé une plate-forme informatique capable de découvrir des antigènes tumoraux dérivés d’un épissage alternatif de l’ARN, élargissant ainsi le pool de cibles d’immunothérapie contre le cancer. L’outil, appelé « Isoform peptides from RNA splicing for Immunotherapy target Screening » (IRIS), a été décrit dans un article publié aujourd’hui dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.
L’immunothérapie a révolutionné le traitement du cancer, mais pour de nombreux cancers, y compris les cancers pédiatriques, le répertoire d’antigènes est incomplet, ce qui souligne la nécessité d’élargir l’inventaire des cibles d’immunothérapie exploitables. Nous savons que l’épissage alternatif aberrant de l’ARN est répandu dans le cancer et génère une gamme de cibles potentielles d’immunothérapie. Dans notre étude, nous avons pu montrer que notre plate-forme informatique était capable d’identifier les cibles d’immunothérapie qui découlent de l’épissage alternatif, introduisant un cadre largement applicable pour découvrir de nouvelles cibles d’immunothérapie contre le cancer qui découlent de ce processus.
Yi Xing, PhD, co-auteur principal, directeur du Centre de médecine computationnelle et génomique du CHOP
L’immunothérapie anticancéreuse a inauguré un changement radical dans le traitement de nombreux cancers hématologiques, exploitant la puissance du système immunitaire du patient pour combattre la maladie. Les thérapies par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) et à lymphocytes T modifiés par le récepteur des lymphocytes T (TCR-T) modifient les propres lymphocytes T d’un patient pour attaquer les antigènes connus à la surface des cellules cancéreuses et ont souvent conduit à des réponses durables pour les cancers autrefois considérés comme incurables. Cependant, le domaine a rencontré des défis dans l’espace des tumeurs solides, en grande partie en raison d’un manque de cibles connues et appropriées pour ces cancers, soulignant le besoin de nouvelles approches pour élargir le pool de cibles d’immunothérapie.
L’épissage alternatif est un processus essentiel qui permet à un gène de coder pour de nombreux produits géniques, en fonction de l’endroit où l’ARN est coupé et joint, ou épissé, avant d’être traduit en protéines. Cependant, le processus d’épissage est dérégulé dans les cellules cancéreuses, qui profitent souvent de ce processus pour produire des protéines qui favorisent la croissance et la survie, leur permettant de se répliquer de manière incontrôlable et de métastaser. Cela se produit dans de nombreux cancers adultes et pédiatriques. Les scientifiques ont suggéré que la dérégulation de l’épissage pourrait être une source de nouveaux antigènes tumoraux pour l’immunothérapie, mais l’identification de ces antigènes a été un défi.
Pour résoudre cette difficulté, les chercheurs ont créé IRIS pour tirer parti des données de séquençage à grande échelle des tumeurs et de l’ARN normal et incorporer plusieurs approches de dépistage pour découvrir les antigènes tumoraux qui surviennent en raison de l’épissage alternatif. En intégrant des données de transcriptomique basées sur le séquençage d’ARN et des données de protéomique basées sur la spectrométrie de masse, les chercheurs ont montré que des centaines de cibles TCR prédites par IRIS sont présentées par des molécules d’antigène leucocytaire humain (HLA), la partie du système immunitaire humain qui présente les antigènes aux cellules T. .
Les chercheurs ont ensuite appliqué IRIS aux données de séquençage de l’ARN du cancer neuroendocrine de la prostate (NEPC), une maladie métastatique et hautement mortelle connue pour impliquer des changements dans l’épissage de l’ARN, comme découvert dans une étude antérieure par des chercheurs du CHOP et de l’UCLA. À partir de 2 939 événements d’épissage alternatif enrichis en NEPC, IRIS a prédit 1 651 peptides comme cibles potentielles du TCR. Les chercheurs ont ensuite appliqué un test de dépistage plus rigoureux, qui a donné la priorité à 48 cibles potentielles. Fait intéressant, les chercheurs ont découvert que ces cibles étaient fortement enrichies en peptides codés par de courtes séquences de moins de 30 nucléotides de longueur – également appelées « microexons » – qui peuvent résulter d’un programme unique de dérégulation de l’épissage dans ce type de cancer.
Pour valider l’immunogénicité de ces cibles, les chercheurs ont isolé des lymphocytes T réactifs aux cibles prédites par IRIS, puis ont utilisé le séquençage unicellulaire pour identifier les séquences du TCR. Les chercheurs ont modifié les cellules mononucléaires du sang périphérique humain avec sept TCR et ont découvert qu’elles étaient très réactives contre les cibles prédites par l’IRIS comme étant de bons candidats pour l’immunothérapie. Un TCR était particulièrement efficace pour tuer les cellules tumorales exprimant le peptide cible d’intérêt.
« L’immunothérapie est un outil puissant qui a eu un impact significatif sur le traitement de certains cancers, mais les avantages n’ont pas été pleinement réalisés dans de nombreux cancers mortels qui pourraient bénéficier de cette approche », a déclaré Owen N. Witte, MD, professeur universitaire de Microbiologie, immunologie et génétique moléculaire et membre du Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research à UCLA. « La découverte de nouvelles cibles antigéniques qui peuvent être partagées entre différents patients – et même différents types de tumeurs – pourrait contribuer à accroître la valeur des thérapies cellulaires. Analyser des quantités massives de données sur les tumeurs et les tissus normaux, ce qui nécessite des outils informatiques sophistiqués comme celles développées par le Xing Lab, fournit des informations exploitables sur des cibles qui pourraient un jour être testées en clinique. »
« Cette étude de preuve de concept démontre que les transcrits d’ARN épissés alternativement sont des cibles viables pour l’immunothérapie contre le cancer et fournit une plate-forme de calcul basée sur les mégadonnées et la multiomique pour trouver ces cibles », a ajouté le Dr Xing. « Nous appliquons IRIS pour la découverte de cibles dans un large éventail de cancers pédiatriques et adultes. Nous développons également une plate-forme IRIS de nouvelle génération qui exploite les nouvelles technologies de transcriptomique, telles que la lecture longue et l’analyse de cellule unique.
Cette recherche a été soutenue en partie par le réseau translationnel d’immuno-oncologie (IOTN) de l’initiative Cancer Moonshot du National Cancer Institute, d’autres financements des National Institutes of Health, le Parker Institute for Cancer Immunotherapy, le Cancer Research Institute et le Ressler Family Fund.
