Un scientifique de premier plan dont les découvertes sur le cancer de la prostate ont conduit à des traitements salvateurs fait désormais la lumière sur une forme émergente et plus mortelle de la maladie : le cancer neuroendocrinien de la prostate (NEPC).
La plupart des cancers de la prostate sont classés comme adénocarcinomes, qui dépendent d'une protéine appelée récepteur aux androgènes (AR) pour survivre et se développer. Au cours de la dernière décennie, plusieurs médicaments efficaces ciblant les AR sont devenus disponibles. Charles Sawyers, MD, médecin-scientifique au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), a joué un rôle essentiel en attirant l'attention sur la RA en tant que cible thérapeutique principale.
Ces médicaments ont sauvé de nombreuses vies, mais certaines personnes deviennent résistantes aux thérapies AR.
Ces dernières années, le Dr Sawyers et ses collègues de MSK ont fait une découverte surprenante quant aux raisons pour lesquelles cela se produit : les cellules cancéreuses de la prostate peuvent complètement changer d'identité pour échapper aux effets des médicaments ciblant les AR. Cette capacité, connue sous le nom de plasticité de la lignée, permet aux cellules cancéreuses de la prostate de passer de l'adénocarcinome au cancer neuroendocrinien de la prostate, une forme beaucoup plus agressive et mortelle de la maladie.
Le changement de forme cellulaire provoque le développement d’un cancer neuroendocrinien de la prostate chez 15 % des patients recevant un traitement par récepteurs androgènes. Cela fait du NEPC le deuxième type de maladie le plus courant. Et c'est particulièrement mortel : le taux de survie médian d'une personne atteinte d'un cancer neuroendocrinien de la prostate n'est que de 18 mois.
Aujourd’hui, une équipe dirigée par le Dr Sawyers a développé un nouvel outil de recherche puissant pour comprendre comment se déroule cette transition. La nouvelle plateforme permet d'observer le changement d'état cellulaire dès le stade le plus précoce, permettant aux chercheurs de distinguer les mutations génétiques et les signaux de cellule à cellule essentiels au changement de lignée. Cela contribue également à faire la lumière sur le rôle joué par les cellules environnantes, appelées microenvironnement tumoral.
« Il est urgent de comprendre les causes de cette transformation afin de développer de meilleurs traitements », explique le Dr Sawyers. « Cette nouvelle plateforme de recherche nous permet d'identifier les facteurs moléculaires impliqués dans cette transition à différentes étapes. »
La protéine ASCL1 aide à piloter la transition vers NEPC
Grâce à ce nouvel outil, son équipe a déjà fait une découverte clé : la transition de l'adénocarcinome au NEPC dépend d'une protéine appelée ASCL1. La désactivation du gène produisant cette protéine peut empêcher la transition.
Mais le timing est critique.
Suppression du Ascl1 gène avant le début de la transition peut empêcher l’adénocarcinome de se transformer en NEPC. Cependant, si le cancer est déjà devenu NEPC, la désactivation Ascl1 provoquera simplement une régression temporaire de la tumeur. Le cancer revient sous la forme de plusieurs variantes histologiques distinctes, y compris un NEPC encore plus agressif.
Les résultats sont rapportés dans Cancer naturel.
Cette recherche suggère qu’ASCL1 est un bon candidat comme cible médicamenteuse. Mais cela souligne également l’importance d’intervenir tôt chez les personnes atteintes d’un cancer de la prostate susceptible de devenir un NEPC. »
Rodrigo Romero, PhD, chercheur au Sawyers Lab et premier auteur de l'étude
La nouvelle plateforme de recherche obtient des réponses plus rapidement
Des recherches antérieures du laboratoire du Dr Sawyer utilisaient un modèle murin génétiquement modifié pour le cancer de la prostate. Le Dr Romero dit que l’une des limites de ces modèles est qu’ils prennent du temps à créer.
« Si vous êtes intéressé par un gène comme Ascl1pour comprendre sa fonction, vous devrez créer une souche avec le Ascl1 gène supprimé et croisez-le avec une autre souche, puis observez comment cette suppression affecte la biologie », explique le Dr Romero. « Cela peut prendre des mois, voire des années. »
La nouvelle plateforme de recherche fournit des réponses beaucoup plus rapidement. Les chercheurs prennent des glandes prostatiques normales de souris et les cultivent sous forme d'organoïdes – ; Structures 3D composées de cellules regroupées et disposées spatialement comme un organe ou un tissu. Grâce à une technologie d'édition de gènes appelée CRISPR, les chercheurs peuvent supprimer sélectivement des gènes spécifiques dans des organoïdes, puis les transplanter chez des souris, ce qui clarifie le rôle que joue un gène donné à la fois dans le fonctionnement normal d'une cellule et dans le développement du cancer.
« Nous pensions Ascl1 pourrait être la clé de la transition, mais nous avions besoin de preuves solides », explique le Dr Romero. « Grâce à cette plateforme, nous avons pu l'identifier comme essentielle à la transformation en seulement trois mois. »
Recherche pour développer un traitement axé sur ASCL1 pour le cancer neuroendocrinien de la prostate
Il n’existe actuellement aucun médicament ciblant ASCL1. La protéine est un facteur de transcription impliqué dans le processus de transcription de l’ADN en ARN, première étape de l’expression des gènes.
« Il est notoirement difficile de générer des médicaments à petites molécules contre les facteurs de transcription », explique le Dr Romero. « Mais nous avons constaté de grands progrès dans le ciblage de protéines autrefois considérées comme non médicamenteuses – comme KRAS – et plusieurs groupes travaillent sur le ciblage des facteurs de transcription. »
À l’avenir, les chercheurs prévoient de continuer à désactiver d’autres gènes, un par un, pour obtenir une image complète des gènes qui doivent être activés ou désactivés pour provoquer la transition vers NEPC. C'est possible Ascl1 doit coopérer avec d'autres gènes – ; ou nécessite des signaux provenant d'autres cellules du microenvironnement tumoral – ; avant de passer à la vitesse supérieure.
Par exemple, les chercheurs soupçonnent un gène appelé Rb1 doit être muté pour qu'ASCL1 initie la plasticité, et peut-être que d'autres signaux provenant du microenvironnement sont nécessaires. Des indices sur des gènes coopérants potentiels peuvent émerger d'une approche de biologie informatique et systémique poursuivie en collaboration avec le laboratoire de la biologiste informatique Dana Pe'er, PhD.
Clarifier les différents acteurs sera essentiel pour identifier les biomarqueurs indiquant quels patients atteints d'adénocarcinome sont les plus à risque de transition du cancer de la prostate vers le NEPC. Si les chercheurs pouvaient stratifier les patients en différents groupes à risque, cela aiderait à orienter les décisions cliniques.
« Si nous suivons les patients pendant qu'ils sont sous traitement, il pourrait éventuellement être judicieux de faire passer les patients à risque plus élevé des médicaments AR à une thérapie plus ciblée sur les neuroendocriniens », explique le Dr Romero. « Mais nous devons développer un ensemble de données beaucoup plus complet pour avoir une idée plus claire de ce qui motive la transformation. Cette plateforme de recherche nous permet d'obtenir ces réponses beaucoup plus rapidement. »
