Une nouvelle étude publiée dans le Journal de chimie biologique du UC Davis Comprehensive Cancer Center découvre que TIGIT, un récepteur de point de contrôle immunitaire ciblé par les médicaments d'immunothérapie anticancéreuse, déclenche une réponse différente chez les macaques rhésus par rapport aux humains.
Les résultats pourraient avoir des implications pour les médicaments d’immunothérapie anticancéreuse ciblant le TIGIT.
Sommaire
TIGIT agit comme un frein au système immunitaire
Le TIGIT (immunorécepteur des cellules T avec domaines Ig et ITIM) est un « frein » du système immunitaire. Il repose sur certaines cellules immunitaires, comme les cellules T et les cellules tueuses naturelles (NK), et les empêche d’attaquer de manière trop agressive. Les cellules cancéreuses profitent de ce « frein » pour se protéger du système immunitaire.
C'est pourquoi les scientifiques développent des médicaments d'immunothérapie anticancéreuse pour bloquer le TIGIT afin que le système immunitaire puisse combattre les tumeurs plus efficacement.
Cependant, plusieurs anticorps anti-TIGIT ont échoué dans les essais de phase III sur les tumeurs solides, soulevant des questions sur le mécanisme sous-jacent.
Les macaques rhésus « excrétent » le TIGIT des cellules immunitaires
Les nouveaux résultats de l'étude montrent que les macaques rhésus – mais pas les humains – éliminent le TIGIT des surfaces des cellules immunitaires lorsqu'ils sont exposés à la plasmine. La plasmine est une enzyme naturelle impliquée dans la dégradation des caillots sanguins. L'enzyme est fortement régulée positivement (augmentée) dans presque tous les cancers solides.
Cette excrétion crée une forme soluble de TIGIT qui peut encore se lier aux anticorps monoclonaux anti-TIGIT, tels que le tiragolumab, un traitement anticancéreux expérimental.
Le résultat est que chez les macaques, les anticorps peuvent être absorbés par le TIGIT flottant au lieu de bloquer la suppression immunitaire des cellules combattant les tumeurs.
« Actuellement, des études précliniques sur la sécurité et l'estimation de la dose des médicaments d'immunothérapie anticancéreuse ciblant TIGIT sont réalisées chez des macaques », a déclaré Jogender Tushir-Singh, professeur agrégé au Département de microbiologie médicale et d'immunologie et auteur principal de l'étude.
« Nous savons, grâce à notre étude sur la réponse des macaques, que la dilution du médicament à l'écart des lymphocytes T est un problème. Les tests sur les macaques ne prédiront pas de données appropriées sur la sécurité et l'estimation de la dose pour les essais cliniques sur l'homme », a déclaré Tushir-Singh. « Il semble que la biologie et le mécanisme du TIGIT soient beaucoup plus complexes que prévu. »
La différence d'acide aminé facilite la coupe du TIGIT par la plasmine
Les chercheurs ont étudié les protéines TIGIT provenant d’humains et de singes. Ils ont créé des versions en laboratoire de ces protéines et les ont exposées à la plasmine pour voir ce qui se passerait.
Ils ont découvert que chez les singes, une seule différence dans l'acide aminé de la protéine par rapport aux humains (en position 119) permettait à la plasmine de couper facilement le TIGIT.
Lorsqu’ils ont ajouté de la plasmine aux cellules immunitaires humaines et de singe, seules les cellules de singe ont éliminé le TIGIT de leur surface. Ils ont ensuite vérifié si le TIGIT excrété chez les singes pouvait encore adhérer aux médicaments anticancéreux – et c'était possible.
Les tests TIGIT chez les macaques peuvent produire des données trompeuses
Les chercheurs affirment que d’autres études sont nécessaires, mais les résultats soulèvent des questions pour les essais actuels et futurs sur le cancer ciblés par TIGIT. Ils notent que tester les médicaments anticancéreux TIGIT chez les macaques aurait pu produire des données trompeuses sur la sécurité et l’efficacité. Cela peut aider à expliquer pourquoi les thérapies TIGIT ont sous-performé lors des essais à un stade avancé.
« L'étude souligne la nécessité de modèles améliorés qui reflètent mieux la biologie humaine lors du développement d'immunothérapies de nouvelle génération », a déclaré Tushir-Singh.
Les coauteurs de l'étude comprennent Eric Pirillo, Francis Freenor V, Brice EN Wamba, Sanchita Bhatnagar et Tanmoy Mondal du département de microbiologie médicale et d'immunologie de l'UC Davis.
La recherche a été financée par le National Institutes of Health National Cancer Institute (R01CA233752) et l’Ovarian Cancer Alliance of Greater Cincinnati (SP0A243532).
