Une étude publiée dans le Rapports de cellules Journal fournit une ressource en ligne pour étudier la relation entre les signatures mutationnelles et les caractéristiques topographiques du cancer humain.
Étude: Topographie des signatures mutationnelles dans le cancer humain. Crédit d’image : Gorodenkoff/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Divers processus mutationnels endogènes et exogènes sont essentiels pour imprimer des mutations somatiques dans le génome d’un cancer. Chaque processus mutationnel imprime un modèle caractéristique de mutations somatiques, également appelées signatures mutationnelles, qui peuvent être affectées par l’architecture du génome.
Les preuves indiquent que le taux d’accumulation de mutations est plus élevé dans les régions de chromatine condensées et à réplication tardive que dans les régions à réplication précoce, les régions activement transcrites et les régions de chromatine ouverte.
Le taux varie selon certains génomes cancéreux en raison de la réparation différentielle de l’ADN. De plus, les caractéristiques de la chromatine des cellules subissant une transformation néoplasique peuvent affecter le taux de mutation et la distribution des mutations somatiques.
Dans cette étude, les scientifiques ont exploré les interactions entre les signatures mutationnelles et les caractéristiques génomiques topographiques du cancer humain.
Ils ont déterminé les effets des caractéristiques génomiques topographiques, notamment l’occupation des nucléosomes, les modifications des histones, les sites de liaison du facteur de liaison CCCTC (CTCF), le moment de la réplication, l’asymétrie des brins de transcription et l’asymétrie des brins de réplication sur l’accumulation spécifique au cancer de mutations somatiques provenant de mutations distinctes. processus.
Étudier le design
L’étude a utilisé l’ensemble complet de signatures COSMIC (Catalog of Somatic Mutations in Cancer) connues et a mené une analyse mutationnelle de 5 120 tumeurs séquencées sur le génome entier provenant de 40 types de cancer intégrées à 516 caractéristiques topographiques pour évaluer les effets des caractéristiques génomiques topographiques sur le cancer. -accumulation spécifique de mutations somatiques provenant de processus mutationnels distincts.
La base de données de signatures COSMIC comprenait 78 substitutions de base unique, 11 substitutions de bases doubles et 18 signatures mutationnelles d’insertion ou de suppression.
Observations importantes
L’analyse de 28 substitutions de base unique dans l’ADN polymérase epsilon (PÔLE) des échantillons déficients et compétents ont révélé des profils de trinucléotides similaires.
Cependant, environ 97,7 % des 28 mutations par substitution d’une seule base ont été détectées dans des échantillons déficients en POLE, et ces mutations étaient clairement enrichies dans les régions à réplication tardive et épuisées dans les nucléosomes et au niveau des sites de liaison du CTCF.
La substitution de 28 bases simples a montré un biais de réplication robuste sur le brin principal et une mutagenèse coordonnée avec 11 substitutions mutées consécutivement dans des échantillons déficients en POLE.
Dans les échantillons compétents en POLE, un enrichissement de 28 substitutions de base unique a été observé dans les régions à réplication précoce. Les mutations manquaient d’épuisement des nucléosomes et des sites de liaison au CTCF.
Bien qu’il ait montré un faible biais de réplication sur le brin en retard, aucune mutagenèse coordonnée sur les brins n’a été observée.
Compte tenu de ces différences topographiques, les scientifiques ont classé 28 substitutions à base unique en deux signatures de district, y compris la substitution à base unique 28a liée au déficit POLE trouvée dans les cancers colorectaux et utérins ultra-hypermutés et la substitution à base unique 28b d’étiologie inconnue trouvée dans le poumon et l’estomac. cancers.
Dans 288 tumeurs malignes à cellules B séquencées sur le génome entier, des différences significatives dans les caractéristiques topographiques ont été observées entre les mutations somatiques groupées et non groupées.
Plus précisément, les caractéristiques topographiques des substitutions à base unique ont été analysées après les avoir séparées en mutations non groupées, hypermutation diffuse de substitutions (omikli) et groupes plus longs de substitutions coordonnées par brin (kataegis).
Dans la plupart des types de cancer, les désaminases APOBEC3 sont principalement responsables de la génération d’omikli et de kataegis. Cependant, dans les tumeurs malignes des cellules B, il a été constaté que la désaminase induite par l’activation était à l’origine exclusive de ces événements mutationnels groupés.
Par rapport aux mutations groupées, les mutations non groupées présentaient un profil trinucléotidique significativement différent. Considérant un seul lymphome malin à cellules B, non groupé, présentait une périodicité mineure en ce qui concerne l’occupation des nucléosomes.
Cependant, aucune périodicité de ce type n’a été observée pour les mutations groupées. De plus, une légère déplétion pour les mutations non groupées et une très forte déplétion pour les mutations groupées ont été observées autour des sites de liaison du CTCF.
Contrairement aux événements kataegis qui étaient fortement enrichis dans les régions à réplication précoce, les événements non clusterisés et omikli ont montré plus d’enrichissement dans les régions à réplication tardive.
Les deux omikli et cataégide les mutations présentaient des modèles d’enrichissement distincts à proximité des sites promoteurs et amplificateurs délimités par les marques d’histone de H3K4me3, H3K9ac, H3K27ac, H3K36me3 et H4K20me1.
En ce qui concerne les asymétries des brins de transcription ou de réplication, seule une légère différence a été observée entre les mutations groupées et non groupées parmi les 288 tumeurs malignes des cellules B séquencées sur le génome entier.
Importance de l’étude
L’étude fournit une analyse topographique détaillée des signatures mutationnelles comprenant 82 890 857 mutations somatiques provenant de 40 types de cancer intégrées à 516 caractéristiques topographiques adaptées aux tissus dérivées du projet ENCyclopedia of DNA Elements (ENCODE).
Les mutations intégrées provenaient de 5 120 échantillons de tumeurs séquencés sur le génome entier. Le projet ENCODE est un consortium de recherche public créé pour identifier tous les éléments fonctionnels du génome humain.
L’étude a utilisé des caractéristiques topographiques dérivées de la base de données ENCODE générée précédemment. Ainsi, les scientifiques ont mentionné que…
…ces caractéristiques topographiques ont été cartographiées dans des échantillons sans rapport avec les cancers examinés et ne fournissent pas une représentation parfaite de la topographie du génome tout au long de la lignée d’une cellule cancéreuse.
