Des chercheurs de l'Institut de physique et de technologie de Moscou et leurs collègues de l'Institut Shemyakin-Ovchinnikov de chimie bioorganique et de l'Institut de physique générale Prokhorov de l'Académie des sciences de Russie ont développé une technologie révolutionnaire pour résoudre un problème clé qui a empêché l'introduction de nouveaux médicaments dans pratique clinique depuis des décennies. La nouvelle solution prolonge la circulation sanguine pour pratiquement n'importe quelle nanomédecine, augmentant son efficacité thérapeutique. L'étude des chercheurs russes a été publiée dans Génie biomédical de la nature et présenté dans la section News & Views de la revue.
Le développement de la chimie médicale depuis la fin du 19e siècle a conduit au passage de la médecine traditionnelle à des médicaments aux formules chimiques strictement définies. Bien qu'il ait environ 150 ans, ce paradigme sous-tend toujours la majorité absolue des médicaments modernes. Leurs molécules actives ont tendance à remplir une fonction simple: activer ou désactiver un certain récepteur.
Cependant, depuis les années 1970, de nombreux laboratoires recherchent des médicaments de nouvelle génération qui mettraient en œuvre simultanément plusieurs actions complexes. Par exemple, identifiez les cellules cancéreuses via une gamme d'indices biochimiques, signalez l'emplacement de la tumeur au médecin, puis détruisez toutes les cellules malignes via des toxines et un chauffage.
Puisqu'une molécule ne peut pas remplir toutes ces fonctions, une structure supramoléculaire plus grande, ou une nanoparticule, doit être utilisée.
Cependant, malgré l'énorme variété de nanomatériaux développés à ce jour, seuls les plus simples aux fonctions très spécifiques en ont fait la pratique clinique. Le principal problème de l'utilisation des nanoparticules thérapeutiques est lié à l'incroyable efficacité de notre système immunitaire. Au cours des millénaires, l'évolution a perfectionné la capacité du corps humain à éliminer les entités étrangères nanométriques, des virus aux particules de fumée.
Lorsqu'elles sont administrées à des doses raisonnables, la plupart des nanoparticules artificielles sont éliminées de la circulation sanguine par le système immunitaire en quelques minutes, voire quelques secondes. Cela signifie que peu importe la sophistication des médicaments, la majorité de la dose n'aura même pas la chance d'entrer en contact avec la cible, mais affectera les tissus sains, généralement de manière toxique.
Dans leur article récent, une équipe de chercheurs russes dirigée par Maxim Nikitin, qui dirige le laboratoire de nanobiotechnologie du MIPT, a proposé une technologie universelle révolutionnaire qui prolonge considérablement la circulation sanguine et améliore l'efficacité thérapeutique de divers nanoagents, sans nécessiter leur modification.
La technologie exploite le fait que le système immunitaire élimine continuellement les anciens globules rouges «expirés» – environ 1% par jour chez l'homme – de la circulation sanguine.
Nous avons émis l'hypothèse que si nous intensifions légèrement ce processus naturel, nous pourrions piéger le système immunitaire. Alors qu'il devient occupé à éliminer les globules rouges, moins d'attention est accordée à la clairance des nanoparticules thérapeutiques. Surtout, nous voulions distraire le système immunitaire de la manière la plus douce, idéalement via les mécanismes innés du corps plutôt que par des substances artificielles. «
Maxim Nikitin, responsable du laboratoire de nanobiotechnologie au MIPT
L'équipe a trouvé une solution élégante, qui consistait à injecter à des souris des anticorps spécifiques aux globules rouges. Ce sont des molécules qui forment la base du système immunitaire des mammifères. Ils reconnaissent les entités qui doivent être retirées du corps, dans ce cas, les globules rouges. L'hypothèse s'est avérée juste, et une petite dose d'anticorps – 1,25 milligrammes par kilogramme de poids corporel – s'est avérée très efficace, étendant la circulation sanguine des nanoparticules des dizaines de fois. Le compromis a été très modéré, les souris présentant une simple baisse de 5% des taux de globules rouges, ce qui est deux fois moins que ce qui est qualifié d'anémie.
Les chercheurs ont découvert que leur approche, appelée «cytoblockade» du système phagocytaire mononucléaire, était universellement applicable à toutes les nanoparticules. Il a prolongé les temps de circulation de minuscules points quantiques mesurant seulement 8 nanomètres, de particules de taille moyenne de 100 nanomètres et de grosses micromètres, ainsi que des nanoagents les plus avancés approuvés pour une utilisation sur les humains: les liposomes «furtifs» recouverts de polymère , qui se déguisent sous un revêtement de polyéthylène glycol très inerte pour se cacher du système immunitaire. Dans le même temps, le cytoblockade ne nuit pas à la capacité du corps à repousser les bactéries (microparticules naturelles) dans la circulation sanguine, à la fois à petites doses et en cas de septicémie.
Il existe un large éventail d'applications de nanoparticules rendues possibles par la nouvelle technologie. Dans une série d'expériences sur des souris, les chercheurs ont réalisé une amélioration spectaculaire de la soi-disant délivrance active de nanoagents aux cellules.
Il s'agit de nanoparticules équipées d'une molécule spéciale pour reconnaître les cellules cibles. Un exemple serait d'utiliser l'anticorps contre le récepteur CD4 qui identifie les cellules T. L'administration de médicaments à ces cellules serait utile pour traiter les maladies auto-immunes et autres. L'induction d'un cytoblockade chez la souris a entraîné une augmentation du temps de circulation des nanoparticules de 3-5 minutes habituelles à plus d'une heure. Sans le cytobloc, la clairance était trop rapide et aucune liaison de la cellule cible ne pouvait être obtenue, mais après le cytobloc, les agents ont montré une efficacité de ciblage exceptionnellement élevée, qui était comparable à celle obtenue in vitro. L'expérience met en évidence l'énorme potentiel de la nouvelle technologie non seulement pour améliorer les performances des agents nanométriques, mais pour permettre à ceux qui étaient auparavant totalement inefficaces in vivo.
L'équipe a ensuite démontré l'applicabilité de sa technologie à la thérapie du cancer, le cytoblockade permettant une délivrance guidée magnétiquement jusqu'à 23 fois plus efficace de nanoparticules à la tumeur (fig.1). Cette technique d'administration utilise un champ magnétique pour guider, concentrer et retenir les agents magnétiques dans une tumeur afin de réduire la toxicité systémique. Une telle livraison est disponible pour les nanoparticules mais pas pour les molécules. L'étude rapporte une thérapie efficace du mélanome utilisant des liposomes chargés de magnétite et du médicament de chimiothérapie doxorubicine, qui étaient complètement inefficaces sans l'utilisation d'anticorps contre les globules rouges. Une meilleure délivrance magnétique a été montrée pour cinq types de tumeurs de nature différente, y compris le mélanome et le cancer du sein.
«Nous avons observé une amélioration de l'administration de nano-agents avec chaque type de cancer pour lequel nous avons mené des expériences. Il est particulièrement important que la méthode fonctionne sur des cellules tumorales humaines introduites chez des souris», a commenté le co-auteur de l'étude Ivan Zelepukin, chercheur junior à l'Institut RAS. de chimie bioorganique et MIPT.
Notamment, la nouvelle technologie a permis une amélioration thérapeutique pour un agent liposomal disponible dans le commerce approuvé pour une utilisation sur les humains. Cela signifie que le cytoblockade n'ouvre pas seulement de nouvelles opportunités thérapeutiques, mais améliore également celles qui existent actuellement.
Les auteurs de l'article mentionnent que l'amélioration des performances des nanoparticules est étroitement corrélée à la prolongation du temps de circulation sanguine. Cette corrélation pourrait être établie à l'aide d'une méthode hautement sensible de quantification des particules magnétiques développée par l'équipe. Il permet de détecter la cinétique d'élimination des particules de la circulation sanguine de manière non invasive – c'est-à-dire sans prélever de sang.
« Cette méthode a fait plus que nous permettre de faire des mesures en temps réel de la teneur en particules dans la circulation sanguine. Elle a permis toute l'étude, car il n'aurait pas été possible de mesurer un si grand nombre de profils cinétiques de nanoparticules en utilisant une autre méthode existante dans un délai raisonnable « , a déclaré Petr Nikitin, co-auteur de l'étude et chef du laboratoire de biophotonique à l'Institut général de physique de RAS.
La technologie nouvellement développée est particulièrement prometteuse en termes de traduction à usage clinique, car les anticorps anti-D, qui se lient aux globules rouges RhD-positifs, sont depuis longtemps approuvés pour le traitement de la thrombocytopénie immunitaire et la prévention de la maladie du rhésus. Par conséquent, l'évaluation de la nouvelle technologie chez l'homme peut commencer dans un avenir proche en utilisant les médicaments déjà approuvés.
« Il ne fait aucun doute que l'action combinée des nanomédicaments avec les anticorps anti-D existants ou anti-RBC améliorés de la prochaine génération devrait être examinée dans des tests cliniques rigoureux. Cependant, nous sommes très optimistes quant à cette technologie et ses applications aux maladies qui nécessitent une administration ciblée de médicaments, y compris le cancer », a ajouté Maxim Nikitin. « Maintenant que cette étude complexe de sept ans a été publiée, nous nous efforcerons de la traduire en pratique clinique. Pour cette raison, nous recherchons des collaborateurs et des collègues actifs intéressés à se joindre à l'équipe. »
Étant donné que la technologie cytoblockade est universelle en termes de nanoagents compatibles et ne nécessite pas leur modification, elle a le potentiel de devenir considérablement plus productive que la PEGylation, qui a été développée dans les années 70 et a depuis donné naissance à une industrie de plusieurs milliards de «circulation», avec des dizaines de médicaments cliniquement approuvés.
Les auteurs estiment que la technologie proposée pourrait ouvrir des portes à une utilisation in vivo des nanoagents les plus avancés avec un accent principal sur la fonctionnalité plutôt que sur les caractéristiques furtives. De nouveaux nanomatériaux biomédicaux fabriqués selon les idées les plus avancées de la science des matériaux peuvent être instantanément introduits dans la recherche en sciences de la vie in vivo, puis rapidement mis au point pour une utilisation clinique.
La source:
Institut de physique et de technologie de Moscou
Référence du journal:
Nikitin, député, et al. (2020) Amélioration du temps de circulation sanguine et des performances des nanomédicaments via la clairance forcée des érythrocytes. Génie biomédical de la nature. doi.org/10.1038/s41551-020-0581-2.
