De nombreuses personnes dans le monde souffrent d'une maladie hépatique chronique (MHC), qui suscite de vives inquiétudes en raison de sa tendance à conduire à un carcinome hépatocellulaire ou à une insuffisance hépatique. La MHC est caractérisée par une inflammation et une fibrose. Certaines cellules hépatiques, appelées cellules stellaires hépatiques (CSH), contribuent à ces deux caractéristiques, mais on ne sait pas exactement comment elles sont spécifiquement impliquées dans la réponse inflammatoire. Dans un article récent publié dans Le Journal de la FASEBune équipe dirigée par des chercheurs de l'Université médicale et dentaire de Tokyo (TMDU) a découvert le rôle de la protéine A20 liée au facteur de nécrose tumorale α, abrégée en A20, dans cette signalisation inflammatoire.
Des études antérieures ont montré que l'A20 a un rôle anti-inflammatoire, car les souris dépourvues de cette protéine développent une inflammation systémique sévère. De plus, certaines variantes génétiques du gène codant l'A20 entraînent une hépatite auto-immune avec cirrhose. Ce travail et d'autres travaux publiés ont incité l'équipe du TMDU à s'intéresser à la manière dont l'A20 fonctionne dans les cellules souches hématopoïétiques pour potentiellement affecter l'hépatite chronique.
« Nous avons développé une lignée expérimentale de souris appelée knockout conditionnel, dans laquelle environ 80 à 90 % des cellules souches hématopoïétiques (HSC) n'exprimaient pas l'A20. Nous avons également exploré simultanément ces mécanismes dans une lignée cellulaire HSC humaine appelée LX-2 pour aider à corroborer nos résultats chez les souris. »
Dr Sei Kakinuma, auteur de l'étude
Lors de l'examen du foie de ces souris, l'équipe a observé une inflammation et une légère fibrose sans traitement par un agent inducteur. Cela indique que la réponse inflammatoire observée était spontanée, ce qui suggère que les cellules souches hématopoïétiques nécessitent l'expression de l'A20 pour supprimer l'hépatite chronique.
« En utilisant une technique appelée séquençage de l'ARN pour déterminer quels gènes étaient exprimés, nous avons découvert que les cellules souches hématopoïétiques de souris dépourvues d'A20 présentaient des profils d'expression compatibles avec l'inflammation », décrit le Dr Yasuhiro Asahina, l'un des auteurs principaux de l'étude. « Ces cellules présentaient également des niveaux d'expression atypiques de chimiokines, qui sont d'importantes molécules de signalisation de l'inflammation. »
En travaillant sur les cellules humaines LX-2, les chercheurs ont fait des observations similaires à celles des cellules souches hématopoïétiques de souris. Ils ont ensuite utilisé des techniques moléculaires pour exprimer de grandes quantités d’A20 dans les cellules LX-2, ce qui a entraîné une diminution des niveaux d’expression de chimiokines. Grâce à des recherches plus poussées, l’équipe a identifié le mécanisme spécifique régulant ce phénomène.
« Nos données suggèrent qu'une protéine appelée DCLK1 peut être inhibée par A20. DCLK1 est connue pour activer une voie pro-inflammatoire importante, connue sous le nom de signalisation JNK, qui augmente les niveaux de chimiokine », explique le Dr Kakinuma.
L'inhibition de DCLK1 dans les cellules dont l'expression de A20 était réduite a entraîné une expression de chimiokine beaucoup plus faible, ce qui confirme que A20 est impliqué dans l'inflammation des HSC via la voie DCLK1-JNK.
Dans l’ensemble, cette étude fournit des résultats percutants qui soulignent le potentiel de l’A20 et du DCLK1 dans le développement thérapeutique de nouvelles thérapies pour l’hépatite chronique.
