Alors que les programmes de vaccination contribuent à réduire la transmission du coronavirus 2019 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l’une des préoccupations restantes est la propagation des variantes préoccupantes (COV). Ces variantes sont connues pour échapper aux réponses immunitaires efficaces contre la souche originale trouvée à Wuhan, en Chine.
Étude : La mutation G142D de Spike Protein NTD dans les lignées SARS-CoV-2 Delta COV est associée à de fréquentes mutations du dos, à une augmentation des charges virales et à une évasion immunitaire. Crédit d’image : Corona Borealis Studio/Shutterstock
La variante Delta, née en Inde pour devenir rapidement la variété la plus dominante dans le monde, est particulièrement préoccupante. La plupart des COV ont des mutations qui affectent la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, en particulier le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la sous-unité S1, car c’est la zone qui se lie à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), permettant la fusion membranaire et l’entrée virale dans la cellule.
Pour explorer davantage la transmission, la charge virale et la pathogénicité accrues de la variante Delta, des chercheurs de l’Université de Californie du Sud ont étudié les mutations dans les domaines N-terminal et RBD de la protéine de pointe.
Une version préimprimée de l’étude est disponible sur le site medRxiv* serveur pendant que l’article est soumis à une évaluation par les pairs.
L’étude
Les scientifiques ont utilisé la réaction en chaîne de la polymérase par transcriptase inverse (RT-PCR) pour confirmer l’infection précédente d’échantillons du Children’s Hospital de Los Angeles avant de séquencer l’ensemble du génome des échantillons et d’analyser la phylogénétique et la structure des souches mutées. L’ensemble de données final a été formé à partir de plus de 15 000 génomes du SRAS-CoV-2, mais seulement environ 12 500 ont été inclus dans l’analyse phylogénétique en raison de problèmes de qualité.
Ils ont découvert qu’au départ, la variante Delta présentait beaucoup moins de mutations de la protéine de pointe que les autres variantes – une moyenne de 9,66 à 10,12 mutations faux-sens par génome. Cependant, les lignées de variantes Delta ont montré une augmentation beaucoup plus rapide des mutations par génome pour le gène codant pour la protéine de pointe et les gènes ORF7a et ORF7b.
En plus de cela, la mutation Spike G142D était présente dans presque toutes les principales sous-lignées Delta. Cette mutation a probablement été incorporée fin septembre 2020 et s’est propagée à la plupart des autres grandes branches en novembre. D’autres mutations, telles que T951, n’ont pas montré le même schéma. G14D2 et T951 sont tous deux associés à des charges virales plus élevées lorsqu’un individu est infecté par une variante Delta du SRAS-CoV-2. On pense que lorsque ces deux mutations sont toutes deux présentes, une conversion d’un brin bêta en une hélice alpha modifie la structure du domaine N-terminal des protéines de pointe.
Les conclusions du groupe sont étayées par des études antérieures, qui montrent que les anticorps neutralisants produits contre le domaine N-terminal sont efficaces contre la souche originale du SRAS-CoV-2 perdent leur efficacité contre la souche Delta. Le changement de topographie de surface expose de nouveaux résidus faisant face aux anticorps, susceptibles de réduire la liaison des anticorps à cette région. Alors que les mutations T951 et G142D modifient la structure de cette région, G142D semble induire le changement le plus significatif.
La mutation G142D semble avoir été acquise, perdue et récupérée à plusieurs reprises dans plusieurs lignées Delta. Il semble que les erreurs aléatoires d’ARN polymérase largement observées dans le SRAS-CoV-2 ne puissent pas être complètement responsables. Les caractéristiques de l’édition de l’ARN sont claires – les changements d’adénosine en inosine et de cytosine en uracile indiquent que les désaminases APOBEC et les protéines ADAR (qui jouent toutes deux un rôle dans l’immunité de l’hôte) pourraient être la cause sous-jacente de ces mutations. Ainsi, la réponse immunitaire de l’hôte pourrait être responsable de l’hétérogénéité observée dans le génome du SRAS-CoV-2. On pense déjà que cela pourrait provoquer la mutation D614G qui est présente dans toutes les variantes de la souche Delta.
Conclusion
Les auteurs proposent que les variantes Delta avec la mutation G142D altérant la conformation du domaine N-terminal de la protéine de pointe conduisent à une liaison réduite des anticorps neutralisants. La présence de la mutation T951 exacerbe cet effet.
Le changement structurel réduit l’efficacité de l’anticorps neutralisant en présentant des résidus alternatifs sur l’épitope du domaine N-terminal – une cible commune pour les anticorps – qui augmente les charges virales pour l’hôte et pourrait être un facteur important dans l’augmentation des taux de transmission de la variante Delta .
Les chercheurs mettent en évidence la fréquence accrue préoccupante des mutations des protéines de pointe et sensibilisent à la trajectoire évolutive inquiétante du SRAS-CoV-2 ; Si davantage de mutations surviennent qui modifient la structure du domaine N-terminal, ou même le RBD, alors les taux de réinfection et d’évasion vaccinale/immunitaire pourraient augmenter considérablement.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies
