Découvrir des variantes génétiques qui prédisposent considérablement les gens au COVID-19 critique

Pouvez-vous vous présenter, nous parler de votre expérience en informatique médicale et de ce qui a inspiré vos dernières recherches pour identifier les variantes indépendantes qui prédisposent de manière significative au COVID-19 critique ?

Je m’appelle Erola Pairo-Castineira et je suis chercheuse postdoctorale spécialisée en génétique statistique dans le laboratoire du professeur Baillie à l’Université d’Édimbourg.

Je m’intéresse aux différences de séquence d’ADN entre les personnes et à la façon dont cela affecte la façon dont vous tombez malade lorsque vous êtes infecté par le SRAS-CoV-2. La plupart des gens sont asymptomatiques ou présentent des symptômes légers lorsqu’ils sont infectés, tandis que certaines personnes doivent être hospitalisées et quelques-unes doivent être admises en soins intensifs pour recevoir une ventilation mécanique. Bien que certains facteurs comme l’âge et le sexe affectent votre prédisposition au COVID-19 critique, il existe des différences même chez les personnes ayant un âge, un sexe et d’autres variables similaires affectant la gravité du COVID-19.

Notre recherche vise à trouver les facteurs génétiques qui peuvent prédisposer au COVID-19 critique et à comprendre comment le COVID-19 affecte les cellules du corps. L’objectif principal du projet est de trouver quelles voies biologiques influencent le COVID-19 critique pour pouvoir trouver des cibles médicamenteuses qui peuvent profiter à tout le monde.

Que signifie le terme « COVID-19 critique » et quels mécanismes en sont la cause ?

Les personnes souffrant de COVID-19 critique ont été admises dans une unité de soins intensifs. Ils auront tous les symptômes classiques du COVID-19, comme une toux et de la fièvre, mais aussi une très faible teneur en oxygène dans le sang. Le mécanisme qui en est à l’origine est une inflammation des poumons, là où le virus se réplique.

Des études antérieures ont trouvé des associations entre des variations génétiques particulières et le COVID-19 critique. Qu’est-ce que ces découvertes ont révélé sur la prédisposition génétique au COVID-19 ?

Dans notre première étude, nous avons trouvé cinq signaux génétiques liés au COVID-19 critique lié aux mécanismes de défense antivirale de l’hôte et aux médiateurs des lésions inflammatoires des organes. Depuis lors, d’autres études ont trouvé des signaux liés à la susceptibilité à l’infection par le SRAS-CoV-2 et à l’hospitalisation et aux maladies graves avec le COVID-19.

Dans vos dernières recherches, vous avez effectué le séquençage du génome entier. Quels avantages cela offre-t-il par rapport au génotypage des puces à ADN ?

Le génotypage des puces à ADN lit un ensemble de variants dans le génome, et à partir d’eux, et en utilisant des informations sur les génomes de populations connues, nous déduisons le reste du génome. Ceci est très difficile à faire pour les variantes rares, qui auront une faible précision dans l’inférence, et cela est également affecté par la qualité du panel de référence utilisé. Même dans le meilleur des cas, toutes les variantes ne peuvent pas être récupérées avec une grande précision, et certaines d’entre elles doivent être filtrées. Le séquençage du génome entier lit chaque base de notre génome, offrant une grande précision pour toutes les variantes.

Comment avez-vous mené votre étude d’association à l’échelle du génome et quelles nouvelles informations l’étude actuelle a-t-elle fournies ?

Pour effectuer l’analyse, nous avons comparé le génome de personnes atteintes de COVID-19 critique, en nous concentrant sur les personnes dans les unités de soins intensifs des hôpitaux britanniques, avec des personnes qui n’avaient que des symptômes légers lors de l’infection par le SRAS-CoV-2, et avec la population générale . La comparaison met en évidence les variantes du génome qui affectent votre probabilité de tomber gravement malade avec COVID-19.

Dans cette étude, nous avons trouvé 16 nouvelles régions associées au COVID-19 critique. Nous avons également pu identifier certaines de ces variantes comme des variantes qui affectent la fonction de certaines protéines (par exemple, une protéine appelée IFNA10). Dans d’autres cas, nous pourrions montrer que des changements dans l’expression des gènes affecteraient la probabilité d’avoir un COVID-19 sévère.

Cinq variantes critiques associées au COVID-19 ont joué un rôle direct dans la signalisation de l’interféron. Qu’est-ce que la signalisation de l’interféron et que suggèrent ces associations à propos du COVID-19 critique ?

Les interférons sont une grande famille de protéines jouant un rôle dans la défense antivirale. Ils sont produits lorsque la cellule reconnaît un intrus viral et propagent des signaux défensifs et offensifs pour aider à détruire le virus et protéger les cellules voisines. Les interférons peuvent induire une inflammation en activant la transcription d’un certain nombre de gènes différents, et s’ils ne sont pas étroitement contrôlés lors d’une réaction immunitaire, ils peuvent provoquer une hyper-inflammation.

Il existe différents types d’interféron, appelés interféron de type I, interféron de type II et interféron de type III. Les gènes que nous avons trouvés sont principalement associés à la signalisation de l’interféron de type I. Fait intéressant, l’un de ces gènes (TYK2) contient un produit protéique qu’un médicament largement disponible, le baricitinib, peut inhiber. Il a été récemment montré dans l’essai RECOVERY (un essai contrôlé randomisé à grande échelle pour de nombreux traitements potentiels du COVID-19 au Royaume-Uni) que l’administration de baricitinib peut réduire la mortalité dans le COVID-19.

Vos résultats ont fourni des preuves à l’appui des rôles causals des molécules d’adhésion des cellules myéloïdes et du facteur de coagulation F8, qui sont tous des cibles potentiellement médicamenteuses. Comment voyez-vous vos découvertes influencer les futures cibles thérapeutiques ?

Dans le cas du baricitinib, c’était une chance qu’il soit déjà disponible pour la polyarthrite rhumatoïde, il s’est donc avéré sûr et efficace. Habituellement, le processus est beaucoup plus long lorsqu’un gène cible potentiel est identifié. La première étape la plus importante consiste à confirmer les associations que nous voyons dans les données d’ADN dans les cellules et les tissus – in vitro des expériences seront nécessaires pour s’assurer que l’objectif vaut la peine d’être poursuivi. Un médicament approprié doit être identifié, testé et prouvé qu’il est sûr. Cela peut être un long processus; cependant, notre analyse peut réduire les cibles médicamenteuses les plus probables, ce qui constitue un grand pas en avant.

Quelles ont été les limites de votre étude et comment pourraient-elles être améliorées dans de futures études de ce type ?

La principale limite de l’étude est que nous avons recruté des cas au milieu d’une pandémie, nous n’avions donc pas de génotypes pour les cas bénins à utiliser comme témoins. Au lieu de cas bénins de COVID-19, nous avons utilisé des témoins provenant de différentes études de la population générale. C’était techniquement difficile car les outils de génotypage ou de séquençage du génome entier utilisés différaient, et nous devions tenir compte de ces différences. Nous avons maintenant des génotypes de cas bénins de COVID-19 générés en utilisant les mêmes pipelines que nos cas critiques de COVID-19.

Votre travail était en partenariat avec Genomics England. Quelle est l’importance de la collaboration dans ce domaine et pour ce travail en particulier ?

La collaboration est essentielle à cette recherche. Il faut des personnes ayant des compétences très différentes pour faire une analyse comme celle-ci. Pour mener à bien cette analyse, nous avions besoin de personnes occupant de nombreux rôles différents. Le personnel administratif a organisé la paperasse et établi des sites, des médecins et des infirmières ont recruté des patients, des techniciens de recherche ont séquencé l’ADN, puis des informaticiens ont traité ces informations ADN dans un ordinateur et les ont analysées pour trouver les régions d’ADN liées au COVID-19. Enfin, il est rarement vrai que les résultats aient immédiatement un sens, il y avait donc un certain nombre de groupes de chercheurs travaillant en étroite collaboration pour interpréter la signification biologique des résultats.

Quelle est la prochaine étape pour vous et votre recherche ?

Nous travaillons toujours sur le COVID-19 critique. Nous avons recruté plus de personnes et commencerons bientôt une nouvelle analyse avec 15 000 cas critiques et 15 000 témoins légers (personnes qui avaient un COVID-19 léger ou asymptomatique). Nous disposons également de données sur l’expression génique de patients hospitalisés que nous pouvons relier à nos résultats d’analyse, ce qui nous aidera probablement à résoudre certaines des limitations mentionnées ci-dessus.

Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?

À propos d’Erola Pairo-Castineira

Mon nom est Erola Pairo-Castineira Je suis actuellement chercheuse postdoctorale à l’Institut Roslin de l’Université d’Édimbourg. Au cours des deux dernières années, j’ai travaillé sur des études génétiques sur l’hôte du COVID-19. J’ai effectué plusieurs analyses qui ont conduit à la découverte de nouvelles associations génétiques de la maladie grave COVID-19. Avant mon poste actuel, j’étais chercheur postdoctoral au MRC-HGU, travaillant sur l’intégration des données omiques et génotypiques pour identifier les gènes causaux et les voies sous-jacentes aux traits de pigmentation.