Les cancers échappent parfois à nos défenses immunitaires en raison de la suractivité des systèmes de signalisation moléculaire, appelés processus de point de contrôle. Maintenant, nous pourrons peut-être riposter en utilisant une nouvelle gamme de molécules, rapportent des chercheurs chinois dans le Journal européen de chimie médicinale.
Nous travaillons à la découverte d'agents anticancéreux depuis plus de 15 ans et nous pensons que ces molécules ont un réel avenir dans le traitement du cancer. «
Jianjun Chen, chercheur, Southern Medical University à Guangzhou, Chine
Un problème pour les lymphocytes T
Les molécules de l'équipe agissent contre une protéine impliquée dans les processus de point de contrôle connu sous le nom de PD-L1. Cette molécule dépasse de la surface des cellules, y compris les cellules cancéreuses, et peut se lier à une protéine appelée PD-1 portée par les cellules T du système immunitaire. Les cellules T ont le potentiel de détruire les cellules tumorales, auxquelles elles se lient via plusieurs protéines, dont certaines activent l'activité anti-tumorale tandis que d'autres l'inhibent.
Lorsque PD-L1 sur une cellule tumorale se lie à PD-1 sur une cellule T, cela génère un signal inhibiteur, qui peut conduire à la destruction de la cellule T. Cela joue un rôle important dans la régulation du système immunitaire en santé, mais peut atténuer l'attaque immunitaire contre le cancer.
Chen explique que la liaison de PD-L1 sur les cellules cancéreuses à PD1 sur les cellules T est l'un des mécanismes les plus importants qui peuvent permettre aux cancers d'échapper à l'attaque du système immunitaire.
Double action
Les médicaments découverts par les chercheurs agissent contre le PD-L1 de deux manières. Ils inhibent l'activité de la protéine en s'y liant, mais favorisent également sa dégradation. L'équipe a exploré le potentiel de 28 molécules basées sur le composé résorcinol diphényl éther, chacune avec une structure quelque peu différente mais toutes similaires à une catégorie de médicaments appelés PROTAC (protéolyse ciblant les chimères).
L'étiquette chimère indique que les médicaments se composent de deux parties fonctionnelles distinctes, jointes par un groupe de liaison. Une partie se lie à une protéine cible, tandis que l'autre se lie à une protéine qui initie la destruction de toutes les protéines auxquelles elle est attachée. La protéolyse signifie littéralement la dégradation des protéines.
Une première et un extra
«C'est la première fois qu'une molécule PROTAC inhibe et dégrade la protéine PD-L1», déclare Chen. Il pourrait donc s'agir d'une avancée significative vers de nouvelles thérapies contre le cancer étant donné le rôle de l'activité PD-L1 dans la suppression de la réponse du système immunitaire contre le cancer.
La recherche a également révélé que la plus puissante des molécules explorées par l'équipe a un potentiel supplémentaire. «Nous avons constaté qu'il pouvait réduire modérément les niveaux de PD-L1 d'une manière différente du mécanisme des PROTAC», explique Chen. Ce mécanisme différent impliquait la dégradation de PD-L1 par les lysosomes, qui sont impliqués dans l'élimination de routine des déchets dans les cellules.
L'équipe prévoit maintenant des études plus détaillées pour déterminer le mécanisme précis des actions de leurs molécules avant de s'orienter vers des candidats pour des essais cliniques.
La source:
Référence du journal:
Cheng, B., et coll. (2020) Découverte de nouvelles molécules de type PROTAC à base de résorcinol diphényléther en tant que doubles inhibiteurs et dégradants de PD-L1. Journal européen de chimie médicinale. doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112377.
