Des chercheurs découvrent une nouvelle façon potentielle de cibler les tumeurs pancréatiques avec une signalisation IFN élevée

Résultats

Les chercheurs du UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center ont découvert un nouveau moyen potentiel de cibler les tumeurs pancréatiques qui expriment une signalisation interféron intratumorale élevée (IFN). L’équipe a découvert qu’une signalisation IFN de type I élevée est présente dans un sous-ensemble de tumeurs pancréatiques et qu’elle déclenche une diminution du niveau de NAD et de NADH dans les cellules cancéreuses du pancréas, qui sont des cofacteurs essentiels dans les processus métaboliques critiques.

Une fois que les chercheurs ont défini le mécanisme par lequel l’épuisement du NAD se produit, ils ont démontré que les cellules à forte signalisation IFN étaient plus sensibles aux inhibiteurs du NAMPT, qui inhibent une voie majeure de la synthèse du NAD. Sur la base de ce mécanisme, les inhibiteurs de NAMPT de deuxième génération récemment développés pourraient potentiellement être utilisés en combinaison avec de nouveaux médicaments systémiques, appelés agonistes STING, qui augmentent la signalisation de l’IFN de type I. Lorsqu’elle a été testée chez la souris, la combinaison de la signalisation IFN et des inhibiteurs du NAMPT a non seulement diminué la croissance de la tumeur pancréatique, mais a également entraîné moins de métastases hépatiques.

« Avec l’avènement de ces deux nouvelles thérapies améliorées, nos découvertes arrivent à point nommé car leur combinaison peut sensibiliser les tumeurs à l’épuisement de la NAD », a déclaré l’auteur principal, le Dr Alexandra Moore, médecin résident au département de chirurgie de la David Geffen School of Medicine. à UCLA.

Fond

Le cancer du pancréas continue d’être l’un des cancers les plus difficiles à traiter. L’une des caractéristiques de la maladie est son réseau métabolique largement reprogrammé. Toutes les cellules, y compris les cellules cancéreuses, ont le besoin de transformer les nutriments de l’environnement en éléments constitutifs des processus cellulaires et beaucoup de ces processus nécessitent le NAD ou le NADH comme cofacteur vital. Cette recherche s’est concentrée sur l’exploitation de la déplétion de NAD induite par l’IFN en combinaison avec l’inhibition de la synthèse de NAD pour développer de nouvelles approches pour mieux traiter le cancer du pancréas.

Méthode

L’équipe a d’abord utilisé des lignées cellulaires et une culture cellulaire pour déterminer le mécanisme de la déplétion du NAD induite par la signalisation de l’IFN en examinant les niveaux d’ARNm des enzymes consommatrices de NAD après le traitement avec l’IFN. Il y avait une augmentation des niveaux d’ARNm ainsi que de l’expression protéique de PARP9, PARP10 et PARP14. Après avoir confirmé les résultats, l’équipe a traduit la recherche en un modèle in vivo. Les chercheurs ont utilisé deux modèles de souris différents et ont injecté des cellules cancéreuses dans le pancréas de souris avant le traitement.

Impacter

Les résultats fournissent la preuve que si des tumeurs avec une signalisation IFN élevée peuvent être identifiées, ou si la signalisation IFN peut être amplifiée dans les cellules tumorales, ces tumeurs peuvent avoir une plus grande sensibilité au traitement avec des inhibiteurs du NAMPT. Si tel est le cas, l’association pourrait potentiellement aider à améliorer le pronostic de l’un des cancers les plus difficiles à traiter.

Il s’agit d’une étude qui identifie une vulnérabilité potentielle créée par les IFN de type I dans le cancer du pancréas qui peut être exploitée pour ce qui semble être une stratégie thérapeutique efficace. « 

Dr Timothy Donahue, auteur principal, professeur de chirurgie et chef de l’oncologie chirurgicale