Une étude récente publiée dans le Journal de presse cellulaire ont démontré que les immunoglobulines plasmatiques d’isotype M (IgM) élicitées pendant la grossesse ont un potentiel neutralisant exceptionnel du virus Zika (ZIKV).
Sommaire
Arrière-plan
Les infections au ZIKV pendant la grossesse augmentent le risque de transmission verticale de la mère au fœtus. La menace subséquente de déficits neurodéveloppementaux congénitaux affecte jusqu’à 14 % des nouveau-nés.
Comme les autres flavivirus, l’infection par le ZIKV provoque une réponse immunitaire humorale caractérisée par des anticorps sériques IgM persistants. Des études antérieures ont montré que les anticorps monoclonaux IgM spécifiques au ZIKV (mAbs) formés pendant la grossesse sont des composants essentiels de l’immunité protectrice contre le ZIKV. Pourtant, les études n’ont pas caractérisé ces AcM IgM spécifiques au ZIKV.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont isolé une IgM spécifique au ZIKV pentamérique (DH1017.IgM) d’une femme enceinte infectée pour la caractériser et développer une compréhension des mécanismes d’action de l’isotype IgM contre le ZIKV.
Ils ont utilisé des échantillons de plasma sanguin d’une cohorte de femmes enceintes atteintes d’une infection au ZIKV confirmée par sérologie lors de l’épidémie de ZIKV de 2015-2016 qui a frappé le Brésil. Les enquêtes sérologiques ont confirmé que la plupart de ces femmes avaient également été préalablement exposées au virus de la dengue (DENV), appelé ZIKV secondaire.
Les chercheurs ont inclus deux cas d’infection primaire et huit secondaires au ZIKV dans cette étude, dont ils ont prélevé des échantillons entre huit et 406 jours après les symptômes (DPS). De plus, ils ont recueilli plusieurs échantillons longitudinaux du sujet P73, qui avait une virémie prolongée pouvant atteindre 42 DPS. Toutes les femmes enceintes de la cohorte de l’étude avaient des anticorps sériques neutralisants ZIKV adéquats à l’accouchement.
Il convient de noter que 10 sujets de cette cohorte avaient également des IgM plasmatiques se liant au ZIKV, présentes jusqu’à 406 jours après l’infection chez le sujet P73. Ainsi, les chercheurs ont mesuré les titres totaux d’IgM et d’IgG, les niveaux d’IgG de liaison au ZIKV et la neutralisation du ZIKV par des échantillons appariés après une déplétion d’IgM fictive et réelle. Ils ont ainsi évalué la contribution des IgM plasmatiques à la neutralisation du ZIKV chez les femmes enceintes.
Ensuite, les chercheurs ont étudié le pool de cellules B du sujet P73 pour trouver des cellules B qui produisaient des IgM Abs neutralisant le ZIKV. Ils ont trié les cellules B DH1017 d’origine à partir d’un pool de cellules B non fractionnées avec des cellules B à mémoire commutée de classe et sans classe aux côtés de cellules B naïves.
De plus, les chercheurs ont effectué in vivo études pour évaluer la puissance de DH1017.IgM contre l’infection par le ZIKV dans un modèle murin. De plus, ils ont caractérisé les épitopes DH1017 à l’aide de la microscopie électronique et de la reconstruction à une seule particule. Enfin, ils ont validé expérimentalement le mode multivalent de reconnaissance antigénique de DH1017.IgM.
Résultats de l’étude
Les résultats de l’étude ont montré le rôle crucial des Ac IgM sériques dans le contrôle de l’infection par le ZIKV à un stade précoce. Ainsi, les chercheurs ont noté une relation temporelle entre le pic précoce d’IgM sérique chez les femmes enceintes participantes et la clairance de l’infection au ZIKV dans les 10 à 14 jours suivant l’apparition de la maladie.
En effet, l’apparition précoce, c’est-à-dire avant les réponses IgG et la persistance des IgM circulantes, a aidé les femmes enceintes à obtenir une neutralisation rapide du ZIKV. Cependant, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour établir une relation entre la qualité des IgM plasmatiques et la résolution de la virémie prolongée, comme observé chez le sujet P73.
Ce participant avait également une immunité préexistante contre le DENV, mais DH1017.IgM ne s’est pas lié au DENV, ce qui indique qu’il n’était pas impliqué dans une réponse immunitaire de rappel.
De plus, les auteurs n’ont pas découvert de mutations supplémentaires ou d’AcM DH1017.IgG à changement de classe dans les lignées cellulaires lymphoblastoïdes B DH1017.IgM (B-LCL), ce qui suggère que ces cellules B n’ont pas subi d’hypermutations somatiques (SHM) ni de changement de classe pendant plusieurs séries d’expansions cellulaires.
Probablement, une cellule B mémoire exprimant l’IgM a donné lieu à DH1017.IgM B-LCL. Ainsi, les chercheurs ont postulé que les cellules B mémoire IgM+ sont probablement la source de tous les attrapes qui se lient aux virions en fonction de l’isotype. Cependant, les études futures devraient déterminer s’ils sont la source préférée des ZIKV IgM-nAbs.
Une autre observation intrigante était qu’une classe de puissants mAb IgM reconnaissent et se lient à un épitope quaternaire sur le ZIKV, différent des puissants mAb spécifiques au ZIKV précédemment identifiés. Très probablement, la structure multimérique de l’isotype IgM facilite cette liaison à des ordres de valence élevés.
Des micrographies à balayage étroit (NSEM) ont montré que cinq dimères E dans le domaine II du ZIKV sont simultanément liés par un mode multivalent de reconnaissance d’antigène spécifique aux IgM, démontrant un avantage fonctionnel de DH1017.IgM par rapport à l’isotype IgG.
Les micrographies NSEM d’un ZIKV ont également montré une agrégation de virions en présence de DH1017. L’IgM est un puissant mode de neutralisation virale. Un dosage cinq fois supérieur de DH1017. IgG atteint un effet biologique comparable à DH1017.
IgM, validant davantage son ultra-puissance exclusive contre les agents pathogènes avec des structures proximales répétitives, telles que le ZIKV. Des études futures devraient explorer si des épitopes autres que l’épitope DH1017 sont également permissifs à de telles interactions d’anticorps multivalents. Néanmoins, l’axe de symétrie quintuple à la surface du virion reste critique pour de telles interactions.
conclusion
Des interventions thérapeutiques efficaces, qui sont également sûres et faciles à déployer chez les femmes enceintes, sont nécessaires de toute urgence pour atténuer les risques de transmission congénitale du ZIKV. En outre, une poignée d’essais d’efficacité pour les vaccins ZIKV sont en cours en raison de sa faible circulation. Dans ce scénario, DH1017.IgM pourrait être une intervention passive appropriée pour la protection contre l’infection par le ZIKV.
Plus important encore, comme les mAb IgM ne sont pas transférables à travers le placenta, ils ne poseraient aucun risque de toxicité fœtale. De plus, leur demi-vie est considérablement plus courte que celle des mAb IgG. Des essais cliniques pour 20 mAb IgM sont en cours et leurs résultats préliminaires suggèrent l’innocuité et la tolérabilité des mAb IgM infusés.
Néanmoins, les études devraient se poursuivre dans des modèles d’animaux gravides pour évaluer si DH1017.IgM pourrait protéger contre l’infection fœtale et prévenir les lésions fœtales en réduisant la virémie maternelle.
