Le génome du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est similaire à environ 80 % à celui du SRAS-CoV. Ce haut degré de similitude partagé entre ces deux virus a conduit beaucoup à se demander pourquoi le SRAS-CoV-2 est tellement plus infectieux et transmissible que le SRAS-CoV.
Un nouveau Cellules étude de journal compare le domaine de liaison au récepteur SARS-CoV-2 (RBD) (RBDCoV2) au RBD SARS-CoV (RBDCdV) à l’aide de méthodes informatiques pour comprendre les affinités de liaison des deux protéines au récepteur humain de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2).
Étude: Origine mécaniste des différentes affinités de liaison des RBD SARS-CoV et SARS-CoV-2 Spike à l’ACE2 humain. Crédit d’image : visuels Cinefootage / Shutterstock.com
Sommaire
Protéine de pointe SARS-CoV-2
Le SARS-CoV et le SARS-CoV-2 utilisent tous deux le récepteur ACE2 pour l’entrée dans les cellules via leur protéine de pointe virale. La protéine de pointe se compose de trois protomères identiques qui dépassent de la surface lipidique du virus. Chaque protomère a deux sous-unités appelées S1 et S2. Alors que S1 est responsable de la fixation du virus aux cellules, S2 facilite la fusion des membranes virale et cellulaire.
Le domaine N-terminal (NTD) et le domaine C-terminal (CTD) de la sous-unité S1 se replient indépendamment en deux grands domaines. Le CTD fait office de RBD.
Le SARS-CoV-2 RBD est la cible actuelle des vaccins à base d’acide ribonucléique messager (ARNm) et d’adénovirus de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), car il est principalement ciblé par la réponse immunitaire.
Dynamique des protéines de pointe
Le trimère de protéine de pointe n’est pas une entité rigide et présente à la place différentes conformations ou états. De plus, cette protéine peut se présenter dans un état fermé, où tous les RBD sont orientés vers le bas et enfouis dans le trimère. Comparativement, la protéine de pointe peut également se présenter dans un état ouvert où un, deux ou trois RBD sont en conformation dressée. Ces orientations peuvent coexister en équilibre et être distribuées au sein de la population de pointes.
Dans la conformation fermée, la protéine de pointe ne peut pas lier ACE2. Un mouvement semblable à une charnière ouvre progressivement les RBD et permet la liaison ACE2.
Après liaison du premier RBD à ACE2, la conformation ouverte est stabilisée et favorise l’ouverture des deux autres RBD. Ces deux RBD se lient maintenant à ACE2 dans une configuration entièrement ouverte, ce qui amorce davantage le dégainage de S2 et entraîne une fusion membranaire.
![Structures des complexes RBDCoV-ACE2 et RBDCoV2-ACE2 et alignement des séquences de RBDCoV et RBDCoV2. (A, B) Représentations de dessins animés des structures complexes complètes de RBDCoV-ACE2 (modélisées sur la base de la structure cristalline avec PDB ID 2AJF [13]) et RBDCoV2-ACE2 (ID APD : 6M0J [14]), respectivement. L'ACE2 est de couleur grise, avec les ions Zn2+ et Cl− représentés respectivement sous forme de sphères en jaune et en vert ; les noyaux et les RBM des deux RBD sont respectivement de couleur cyan et rouge. (C) Superposition de squelette de RBDCoV-ACE2 (rouge) et RBDCoV2-ACE2 (vert). (D) Alignement de séquence basé sur la structure de RBDCoV et RBDCoV2. Les résidus identiques sont blancs sur fond rouge et les résidus similaires sont rouges sur fond blanc ; les résidus chargés négativement et positivement sont indiqués par des triangles rouges et bleus, respectivement. Les résidus en contact avec l'ACE2 (ou résidus d'interface RBD) identifiés dans ce travail sont indiqués par des points noirs ; RBM (résidus 438–506 selon la numérotation des résidus de RBDCoV2) est mis en évidence par une enceinte avec une boîte rouge.](https://ma-clinique.fr/wp-content/uploads/2022/04/1649920452_852_Differences-structurelles-entre-les-RBD-SARS-CoV-1-et-SARS-CoV-2.jpg)
Structures du RBDCdV-ACE2 et RBDCdV2-Complexes ACE2 et alignement de séquence de RBDCdV et RBDCdV2. (UN,B) Représentations de bande dessinée des structures complexes complètes de RBDCdV-ACE2 (modélisé sur la base de la structure cristalline avec PDB ID 2AJF et RBDCoV2-ACE2 (PDB ID : 6M0J respectivement. ACE2 est de couleur grise, avec Zn2+ et Cl− les ions représentés sous forme de sphères en jaune et vert, respectivement ; les noyaux et les RBM des deux RBD sont respectivement de couleur cyan et rouge. (C) Superposition dorsale de RBDCdV-ACE2 (rouge) et RBDCoV2-ACE2 (vert). (ré) Alignement de séquence basé sur la structure de RBDCdV et RBDCoV2. Les résidus identiques sont blancs sur fond rouge et les résidus similaires sont rouges sur fond blanc ; les résidus chargés négativement et positivement sont indiqués par des triangles rouges et bleus, respectivement. Les résidus en contact avec l’ACE2 (ou résidus d’interface RBD) identifiés dans ce travail sont indiqués par des points noirs ; RBM (résidus 438–506 selon la numérotation des résidus de RBDCoV2) est mis en évidence par une pièce jointe avec un encadré rouge.
Structure et fonction RBD
L’ouverture du RBD est une condition préalable à la liaison ACE2. Même ainsi, RBD est un domaine replié indépendamment et son ouverture a très peu d’effet sur la conformation globale.
Des études informatiques antérieures ont montré que certaines mutations en dehors du RBD peuvent influencer l’affinité de liaison à l’ACE2 en modifiant la dynamique conformationnelle du pic. Pourtant, l’affinité de liaison à l’ACE2 est généralement évaluée à l’aide du RBD, plutôt que du trimère de pointe.
Plusieurs études expérimentales et informatiques ont montré que l’affinité de liaison ACE2 de RBDCoV2 est supérieur à celui de RBDCdV. En raison de cette plus grande affinité de liaison, le SRAS-CoV-2 a une infectiosité et une transmissibilité accrues par rapport au SRAS-CoV.
RBDCdV et RBDCoV2 les structures cristallines en complexe avec l’ACE2 humain révèlent que les RBD partagent des conformations globales similaires et des modes presque identiques de liaison à l’ACE2. Les deux RBD ont un noyau et un sous-domaine du motif de liaison au récepteur (RBM).
Le noyau a une feuille β antiparallèle à cinq brins torsadée qui est reliée par de courtes hélices et boucles et contient peu d’acides aminés qui rencontrent ACE2. Le RBM a une courte feuille β antiparallèle à deux brins, deux hélices courtes et plusieurs longues boucles et contient la plupart des acides aminés qui entrent en contact avec ACE2.
RBDCdV et RBDCoV2 sont identiques à 73,2 %, alors que leurs cœurs sont identiques à 88,0 % et leurs RBM sont identiques à 47,8 %. Cela peut expliquer les différentes affinités de liaison ACE2 de RBDCdV et RBDCoV2car le RBM a plus d’acides aminés en contact avec l’ACE2.
À propos de l’étude
L’étude actuelle explore l’origine mécaniste de la différence dans les affinités ACE2-grippantes de RBDCdV et RBDCoV2. Des simulations de dynamique moléculaire ont été réalisées sur les structures des complexes RBD-ACE2 du SARS-CoV et du SARS-CoV-2.
De plus, les chercheurs ont également effectué des analyses comparatives de dynamique et de thermodynamique, des calculs des énergies libres de liaison protéine-protéine et par résidu (BFE), des constructions de réseaux de contact de résidu d’interface (IRCN) et des analyses comparatives complètes des IRCN, des interactions d’interface, et composants BFE d’acides aminés individuels.
Résultats de l’étude
Par rapport au RBDCoV2-Complexe ACE2, RBDCdV-ACE2 démontre une dynamique améliorée et des mouvements de position inter-protéines, ainsi qu’une entropie conformationnelle et une diversité conformationnelle accrues. Les interactions attractives électrostatiques inter-protéines déterminent principalement les affinités élevées de liaison ACE2. Notamment, l’ACE2 et le RBDCoV2 présentent des interactions attractives électrostatiques considérablement améliorées par rapport à leur interaction avec RBDCoV.
Les changements d’acides aminés à l’interface RBD sont responsables de la force d’attraction électrostatique inter-protéine globale plus forte dans RBDCoV2-ACE2. Cela resserre l’emballage de l’interface et supprime la dynamique de RBDCoV2-ACE2, ainsi que renforce l’affinité de liaison ACE2 de RBDCoV2.
Étant donné que les changements d’acides aminés RBD entraînant un gain/une perte des charges positives/négatives peuvent grandement affecter l’affinité de liaison, les variantes du SRAS-CoV-2 hébergeant de telles mutations justifient une attention particulière, en particulier celles proches ou aux interfaces de liaison d’ACE2.
conclusion
L’étude actuelle fournit de nouvelles informations sur la dynamique et l’énergétique des mécanismes des interactions RBD-ACE2. De plus, les résultats de l’étude expliquent une augmentation du RBDCoV2-Affinité de liaison ACE2 supérieure à celle de RBDCdV.
