Dans une étude récente publiée dans le Génétique naturelle journal, les chercheurs ont évalué l’impact probable du domaine chr12q24.13 sur les résultats de l’infection par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère validée en laboratoire 2 (SRAS-CoV-2).
Arrière plan
L’interaction entre l’agent pathogène et les variables de l’hôte détermine la façon dont le corps réagit aux agents pathogènes comme le SRAS-CoV-2, l’agent causal de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). L’hétérogénéité des résultats cliniques de l’infection par le SRAS-CoV-2 a encouragé les chercheurs à rechercher des marqueurs génétiques de l’hôte pour délimiter les processus pathologiques sous-jacents et orienter les approches thérapeutiques optimales. Les dernières études d’association à l’échelle du génome (GWAS), qui comparent les patients COVID-19 aux témoins du grand public, ont montré plusieurs variants génétiques dans des loci spécifiques liés à la vulnérabilité à l’infection par le SRAS-CoV-2 en cas de maladie générale ou grave.
La variante sentinelle à 12q24.13 pour l’un des loci trouvés est rs10774671. Le locus contient trois gènes codant pour les enzymes antivirales 2′,5′-oligoadénylate synthétase (OAS) (OAS3, OAS1 et OAS2), des protéines antivirales induisant l’interféron (IFN) stimulant la forme latente de la ribonucléase L (RNase L). La voie de la RNase L est cruciale pour la réaction immunitaire au SRAS-CoV-2, un virus à acide ribonucléique (ARN).
À propos de l’étude
Dans le présent travail, les chercheurs ont comparé des patients SRAS-CoV-2 non hospitalisés à des patients hospitalisés d’ascendance africaine et européenne pour déterminer si le locus déterminant la sensibilité au COVID-19 à 12q24.13, c’est-à-dire la zone chr12q24.13, était connecté avec la gravité du SRAS-CoV-2. L’équipe a révélé des données fonctionnelles, génomiques et cliniques de ce locus associé à la gravité du SRAS-CoV-2.
Dans une analyse au cas par cas, les auteurs ont évalué 3 084 participants au COVNET et comparé les patients COVID-19 non hospitalisés et hospitalisés, en comparant les patients d’ascendance européenne (1 035 contre 1 214) et d’origine africaine (324 contre 511), respectivement. Ils ont étudié les traits fonctionnels des haplotypes OAS1 liés à la gravité de l’infection par le SRAS-CoV-2.
Les scientifiques ont mesuré l’expression des isoformes OAS1 dans des données de séquences d’ARN multiples (ARN-seq) pour examiner si le déficit observé en protéine OAS1 était influencé par le contrôle génétique de l’expression de l’ARN messager (ARNm). Ils ont effectué une longue lecture d’ARN Oxford Nanopore dans les cellules A549 et HT1376 au début et après le traitement à l’IFN-β pour étudier les effets de l’épissage de l’exon 3 sur les transcrits OAS1.
Par ailleurs, l’équipe a exposé Caco2, des cellules intestinales permissives aux infections (hétérozygotes pour OAS1 rs1131454 et rs10774671) à l’IFN-λ 4 h ou à l’IFN-β avant et après l’infection par le SRAS-CoV-2 pour évaluer si le traitement par l’IFN peut atténuer ou prévenir l’infection virale in vitro.
Résultats et conclusions
Un haplotype OAS1 partagé composé d’allèles à risque dérivés spécifiques à l’homme de deux variantes OAS1 (rs1131454-A et rs10774671-A) s’est avéré être lié à la probabilité d’une maladie hospitalisée dans l’évaluation de 2 249 et 835 patients d’ascendance européenne et africaine , respectivement, avec COVID-19 non hospitalisé versus hospitalisé. En effet, dans une expérience clinique utilisant l’IFN-λ1 pégylé (PEG IFN-λ1), cet haplotype OAS1 était lié à une diminution de la clairance du SARS-CoV-2.
In vitro des évaluations et des évaluations bioinformatiques ont révélé le rôle fonctionnel de deux OAS1 variantes exoniques qui composent l’haplotype à risque. L’abondance de la protéine OAS1 a été diminuée par les allèles dérivés spécifiques à l’homme rs1131454-A et rs10774671-A en raison du contrôle spécifique de l’allèle de l’épissage et de la dégradation médiée par le non-sens (NMD).
Les auteurs émettent l’hypothèse que les allèles sans risque rs1131454-G et rs10774671-G de deux variantes protègent les transcrits OAS1 contre la NMD. L’allèle rs10774671-G, qui donne l’isoforme OAS1-p46, contribue à l’effet fonctionnel principal.
Pendant ce temps, rs1131454-G apporte une contribution indépendante et supplémentaire en générant un amplificateur d’épissage exonique (ESE) qui stimule l’ajout du long exon 3, empêchant ainsi NMD de supprimer OAS1-p42 ou OAS1-p46. Les allèles G sans risque des deux variantes produisent l’isoforme OAS1 résistante à la NMD la plus répandue, c’est-à-dire OAS1-p46-long. Au contraire, alors que l’haplotype contenant l’allèle rs10774671-A mais rs1131454-G forme l’isoforme OAS1-p42 présentant une expression intermédiaire et des niveaux de résistance à la NMD, les allèles à risque A de deux variantes ont produit une isoforme OAS1-p42 suspecte à la NMD et faiblement exprimée.
Les enquêteurs concluent qu’une expression plus faible d’OAS1 provoquée par un haplotype partagé via sa connexion avec la clairance du SRAS-CoV-2 et le risque d’hospitalisation au COVID-19 contribuent à la gravité de la maladie. Les résultats exploratoires impliquent qu’un traitement précoce par pegIFN-λ1 peut être en mesure de compenser le manque d’expression d’OAS1 qui entraîne une faible clairance virale chez les personnes présentant l’haplotype à risque OAS1, ce qui mérite une enquête plus approfondie dans des essais cliniques. De plus, les résultats de l’étude ont mis en lumière les processus moléculaires par lesquels une thérapie IFN précoce pourrait accélérer la clairance du SRAS-CoV-2 et réduire la gravité du COVID-19.
