Des chercheurs de Columbia ont découvert comment un défaut génétique conduit à l’amyotrophie spinale (SMA), une information essentielle sur la maladie que les neurologues recherchent depuis des décennies.
La découverte suggère une nouvelle façon de traiter la SMA, une maladie dévastatrice du motoneurone chez l’enfant qui touche 1 enfant sur 6 000. Dans les cas les plus graves, et lorsqu’ils ne sont pas traités, les enfants nés avec la SMA meurent au cours des deux premières années de leur vie.
Les chercheurs ont également utilisé leurs découvertes pour développer une thérapie expérimentale qui améliorait de 30 fois la survie des souris atteintes de SMA sévère, l’une des plus fortes augmentations observées avec tout traitement chez les modèles murins de SMA.
Pourquoi la découverte est importante
Presque tous les cas de SMA sont causés par une mutation dans un seul gène ; SMN1 (neurone moteur de survie 1) ; qui réduit la quantité de protéine SMN à l’intérieur des motoneurones. La carence en protéine SMN nuit aux neurones, et finalement les neurones ne peuvent plus contrôler les muscles du corps.
La SMA n’a pas de remède mais est généralement traitée avec des thérapies qui augmentent la production de SMN, y compris une thérapie génique qui insère un nouveau gène SMN dans les motoneurones.
« Pour de nombreux patients, les thérapies sont assez efficaces si elles sont administrées au début de la maladie », déclare Umrao Monani, PhD, chercheur SMA au Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons qui a dirigé l’équipe de recherche.
« Mais les traitements ne fonctionnent pas pour tout le monde, ils peuvent avoir des effets secondaires importants, et comme ces thérapies n’ont que quelques années, nous ne savons pas combien de temps elles dureront. Il y a clairement un besoin de nouvelles approches. »
Ce que l’étude a trouvé
Dans la recherche d’un autre type de traitement, l’équipe de Monani a examiné des souris atteintes de SMA et a tenté de découvrir comment la déficience en SMN nuit aux neurones ; quelque chose qui est resté caché aux enquêteurs pendant des décennies ; afin qu’ils puissent trouver un moyen de prévenir les dommages.
Les chercheurs ont découvert que le déficit en SMN nuit généralement aux neurones en altérant une protéine différente, Hspa8, qui aide à assembler un lien de communication critique entre les motoneurones et les cellules musculaires.
Avec Hspa8 hors service, les liens de communication ne sont jamais établis et les messages ne peuvent pas être envoyés du neurone au muscle. Les muscles ne peuvent pas se contracter sans recevoir ces messages et finissent par dépérir.
Mais certaines souris atteintes de SMA, a remarqué l’équipe, étaient plus fortes et moins affectées par la maladie. Ces souris, ont appris les chercheurs, hébergeaient une variante spécifique du gène Hspa8 qui n’était pas altérée par un déficit en SMN.
Une nouvelle voie de traitement potentielle pour la SMA ?
Un traitement qui imite l’effet protecteur de la variante Hspa8 pourrait avoir un effet puissant chez les humains, dit Monani, si les expériences sur la souris des chercheurs sont une indication.
En utilisant une approche qui a converti Hspa8 en sa forme variante, les chercheurs ont découvert une récupération significative de la fonction neuromusculaire et de la survie chez des souris atteintes de SMA sévère. Les souris traitées ont survécu environ 300 jours, contre seulement 10 jours pour les souris non traitées.
Nous n’avons jamais vu une telle augmentation de la survie chez ces souris auparavant, même lorsqu’elles sont traitées avec du nusinersen, un traitement actuel contre la SMA. »
Umrao Monani, PhD, chercheur SMA au Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons
Une étude plus approfondie est nécessaire pour déterminer la meilleure façon de traduire les résultats en un nouveau traitement SMA. « Le moyen le plus simple serait d’encapsuler la variante HSPA8 dans un virus et de délivrer la thérapie génique aux patients, comme nous l’avons fait avec les souris », explique Monani. « Une autre possibilité consiste à utiliser des virus ou de petites molécules pour convertir la Hspa8 normale en variante. »
Les chercheurs travaillent actuellement à la mise au point de thérapies pouvant être testées chez des patients.
