Une étude dévoile une carte immunitaire nouvellement construite, mettant en évidence les modèles d'infiltrat immunitaires distincts dans les tumeurs pancréatiques. Ces résultats pourraient ouvrir la voie à des immunothérapies sur mesure et à améliorer les stratégies de traitement pour les patients atteints de cancer du pancréas.
Étude: Des schémas d'infiltration de cellules immunitaires distincts dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) présentent une sélection divergente des cellules immunitaires et des mécanismes immunosuppresseurs. Crédit d'image: Shutterstock AI Générateur / Shutterstock.com
Un récent Communications de la nature L'étude détermine un modèle d'infiltrat immunitaire complexe basé sur une carte immunitaire nouvellement construite développée à l'aide de cellules cancéreuses du pancréas.
Sommaire
Le microenvironnement complexe des tumeurs pancréatiques
L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) a un taux de survie à cinq ans inférieur à 10%, faisant ainsi de PDAC le type de cancer le plus mortel. Environ 15% des patients PDAC bénéficient d'une résection chirurgicale; Cependant, la plupart des patients atteints de PDAC sont traités par chimiothérapie et entre 0,5 et 1% recevront une immunothérapie. Malgré leur disponibilité, il reste un besoin urgent de développer des traitements plus efficaces pour le PDAC afin d'améliorer les résultats des patients.
De nombreuses études ont étudié le microenvironnement entourant les tumeurs PDAC, avec des cellules T souvent identifiées comme le type de cellule immunitaire dominant. Par exemple, les chercheurs de la présente étude identifiaient précédemment les lymphocytes d'infiltration de tumeurs (TIL) dans les tumeurs PDAC, y compris l'épuisement limité d'un sous-ensemble de cellules T CD8, un nombre significatif de cellules T CD4 et CD8 et CD8, ainsi que activé Les cellules T-régulatrices (Treg) exprimant divers points de contrôle qui reflètent un microenvironnement tumoral immunosuppresseur (TME).
Cependant, il reste un manque de données sur l'évolution clonale et les voies de différenciation impliquées dans le PDAC TME. L'étude de la distribution clonale et de l'évolution des cellules T et B
À propos de l'étude
Le but de la présente étude était d'explorer les caractéristiques clés des réponses immunitaires adaptatives dans les tumeurs PDAC avec des niveaux élevés de populations de cellules myéloïdes et adaptatives. De plus, les chercheurs étaient intéressés à identifier des voies de suppression immunitaire spécifiques qui peuvent être utilisées pour distinguer les patients myéloïdes et adaptatifs.
L'ensemble de données pancrimmune était composé de séquençage de l'acide ribonucléique (ARN) (SCRNA-SEQ), de séquençage des TAG dérivé des anticorps (ADT-SEQ), ainsi que du séquençage des récepteurs des cellules B (BCR) et du récepteur des cellules T (TCR) Des cellules CD45 + obtenues à partir de 12 patients naïfs de traitement et apparié les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC). Les ensembles de données PDAC SCRNA-SEQ existants de Peng et de Steele ont également été analysés et utilisés comme référence pour les données pancrimmunes.
Pour identifier les voies à cibler pour améliorer le trafic de cellules immunitaires, la nature et les déterminants de l'immunosurveillance des cellules B et T dans le PDAC ont été étudiés. Ces résultats ont été validés au niveau des protéines en utilisant des échantillons de l'essai de cancer du pancréas adjuvant (APACT), qui est un essai clinique international de phase III de chimiothérapie adjuvante.
Plusieurs outils de bioinformatique, notamment Scclonetoire, SVMCellTransfer et ScrepTransition, ont été développés pour quantifier la clonalité, l'annotation des ensembles de données SCRNASEQ, ainsi que pour capturer le chevauchement clonal entre les sous-ensembles de cellules B ou T, respectivement. Ces efforts ont conduit au développement d'un jeu de données Scmulti-Omics précieux qui offre de nouvelles informations sur le PDAC TME.
Résultats de l'étude
Les échantillons de patients ont été classés comme des proportions d'infiltrations tumorales à cellules B et T à cellules B Lorsque les patients AE et ME ont été comparés, les tumeurs AE ont présenté des niveaux plus élevés d'assistance folliculaire T (FH), de cellules CD4 naïves et de cellules de mémoire effectrice CD8, ce qui suggère la présence d'une interrélation entre les cellules B et T dans PDAC.
Comparativement, les tumeurs ME présentaient des proportions plus élevées de cellules régulatrices T (Treg), de Treg activé et de cellules T gamma-delta (GD). Ainsi, S le microenvironnement tumoral ME peut être plus immunosuppresseur que les tumeurs AE. D'autres caractéristiques notables des tumeurs AE comprennent les réponses dysfonctionnelles du centre germinal, la commutation des isotypes plus faible, une occurrence plus élevée d'immunoglobuline M (IgM)-cellules B positives et des niveaux inférieurs de plasmocytes. Les signatures de survie réduites associées aux tumeurs PDAC ME peuvent être attribuées aux niveaux inférieurs d'infiltration de cellules T CD8 + en tumeurs et aux niveaux élevés de macrophages CD163 +.
Plusieurs mécanismes peuvent être impliqués dans la réduction de la réponse des cellules B du centre germinal dans les tumeurs ME, dont certaines incluent la diaphonie des macrophages-plasmocyle des cellules qui conduisent à la différenciation des cellules de régulation folliculaire des cellules T plasmatiques, ce qui inhibe davantage les réponses des cellules B du centre germinal. Les faibles niveaux de récepteurs cruciaux de chimiokines peuvent également empêcher le trafic de cellules B et T dans des tissus qui autrement faciliteraient les fonctions cellulaires adaptatives.
Notamment, toutes les différences observées entre les tumeurs AE et ME étaient indépendantes des facteurs de patient, notamment le sexe, l'âge, les antécédents antérieurs de la maladie ou le statut de diabète.
Conclusions
Les patients atteints de PDAC avec des réponses immunitaires adaptatives plus importantes présentaient une sélection clonale, une diversification et une différenciation clonales très distinctes. Ces observations peuvent être utilisées à l'avenir pour adapter des traitements spécifiques pour le PDAC, car les patients présentant une infiltration myéloïde plus élevée peuvent bénéficier de ciblage sélectivement des fonctions Treg. Comparativement, les tumeurs PDAC avec une plus grande infiltration des cellules adaptatives peuvent mieux répondre aux immunothérapies qui ciblent les structures lymphoïdes tertiaires dysfonctionnelles (TLS).
Nous démontrons la nécessité d'essais pour évaluer les changements dans l'infiltration immunitaire au fil du temps entre différentes thérapies pour construire une compréhension spatio-temporelle de la dynamique de diaphonie immunitaire de la tumeur. »
