Dans une étude récemment publiée dans Recherche contre le cancer, un journal de l’American Association for Cancer Research, une équipe de chercheurs dirigée par C. Patrick Reynolds, MD, Ph.D., directeur du Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) School of Medicine Cancer Center, a cherché à étendre sur les recherches précédentes de son laboratoire qui ont montré que les tumeurs ALT identifiées par un biomarqueur connu sous le nom de cercles C partagent une biologie commune qui confère des vulnérabilités à exploiter pour le traitement du cancer. L’article s’intitule « L’allongement alternatif des télomères dans le cancer confère une vulnérabilité à la réactivation de la fonction p53 ».
Reynolds et son équipe de collaborateurs, tous affiliés au TTUHSC School of Medicine Cancer Center, comprenaient Shawn Macha, Balakrishna Koneru, Trevor A. Burrow, Charles Zhu, Dzmitry Savitski, Rakhshanda L. Rahman, MD, Catherine A. Ronaghan, MD, Jonas Nance, Kristyn McCoy et Cody Eslinger. Le Cancer Prevention & Research Institute du Texas, le National Cancer Institute et la Alex’s Lemonade Stand Foundation ont financé le projet.
Il existe un sous-ensemble de cancers qui produisent principalement des résultats médiocres parce que leurs cellules utilisent un mécanisme connu sous le nom d’allongement alternatif des télomères (ALT) pour maintenir la longueur des télomères afin qu’ils puissent continuer à croître et à se multiplier. Les télomères sont des coiffes à l’extrémité des chromosomes qui servent de protecteurs pour l’information génétique contenue dans la cellule.
Pour continuer à croître et à se multiplier, les cellules cancéreuses doivent maintenir leurs télomères à l’aide des mécanismes de maintenance des télomères (TMM). Sans TMM, les télomères commencent à s’éroder et la cellule cancéreuse meurt. Le TMM le plus courant utilise une enzyme cellulaire connue sous le nom de télomérase qui a la capacité d’ajouter de l’ADN aux extrémités des chromosomes.
Cependant, certaines cellules cancéreuses sont capables de croître en continu sans activer la télomérase. Au lieu de cela, ils se développent en utilisant un mécanisme d’allongement alternatif des télomères (ALT) qui peut réparer les télomères sans télomérase. La présence d’ALT s’est avérée importante dans les neuroblastomes à haut risque et certains sarcomes, et les cancers ALT sont un défi clinique majeur qui manque d’approches thérapeutiques ciblées.
Pour mener leur étude, l’équipe de Reynolds a utilisé le test C-circle pour évaluer une variété de cancers infantiles et adultes. Ils ont trouvé une positivité ALT dans les cancers pédiatriques (neuroblastome et sarcome) et dans les cancers adultes (cancers du sein, du côlon et du poumon). La fréquence des ALAT variait de 10 % à 78 %, selon le type de cancer.
Quel que soit le type de cancer, l’équipe a montré que les lignées cellulaires cancéreuses ALT présentent une résistance élevée aux agents endommageant l’ADN par rapport aux cancers positifs à la télomérase.
Les cancers ALT ont des télomères dysfonctionnels, qui fournissent des vulnérabilités uniques qui peuvent servir de nouvelles cibles thérapeutiques. Un aspect important du ciblage de l’ALT dans le traitement du cancer est que, contrairement à la télomérase, l’ALT ne se trouve que dans les cellules cancéreuses. »
C. Patrick Reynolds, MD, Ph.D., directeur, Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) School of Medicine Cancer Center
L’équipe de Reynolds a démontré que les cellules cancéreuses ALT contiennent de grandes quantités de kinase ATM (ataxie-télangiectasie mutée) activée, qui favorise la résistance à la chimiothérapie dans les cancers ALT. Une kinase est une enzyme qui provoque le transfert de groupes phosphate à partir de molécules donneuses de phosphate à haute énergie vers des substrats spécifiques dans un processus connu sous le nom de phosphorylation. L’ATM est une protéine kinase qui phosphoryle et active ainsi plusieurs protéines clés qui initient des dommages à l’ADN pouvant entraîner l’arrêt du cycle cellulaire, la réparation de l’ADN ou l’apoptose (mort cellulaire).
Pour survivre avec un ATM hautement activé, les cellules cancéreuses doivent inactiver une protéine tumorale connue sous le nom de p53. De nombreux cancers ALT ont p53 mutant, que Reynolds a décrit comme une vulnérabilité inhérente, car l’activation élevée de l’ATM requise par les cellules cancéreuses ALT rend également ces cellules très sensibles à la p53 active.
« Nous nous sommes concentrés sur l’exploitation de l’activation de la kinase ATM à laquelle les cancers ALT sont dépendants », a déclaré Reynolds. « Parce que cela nécessite que les cancers ALT aient inactivé p53, souvent par mutation, un élément majeur de cette étude consistait à tester la capacité d’APR-246, un médicament qui réactive p53, contre les cancers ALT, puis à développer des combinaisons de médicaments optimales à utiliser avec APR- 246. »
Reynolds a déclaré que son équipe a émis l’hypothèse que les cancers ALT sont capables de tolérer l’activation de l’ATM en raison d’un dysfonctionnement de p53, et que l’ATM active p53 qui est restauré à la fonctionnalité par APR-246.
« Nous avons démontré que l’APR-246, en association avec l’irinotécan, est sélectivement cytotoxique pour les lignées cellulaires cancéreuses ALT et les xénogreffes par rapport aux lignées cellulaires cancéreuses et aux xénogreffes positives pour la télomérase », a déclaré Reynolds. « En outre, l’étude démontre que la vulnérabilité unique conférée par la dépendance des cellules cancéreuses ALT à l’ATM kinase est commune aux cancers ALT dans une gamme d’histologies de cancer trouvées dans les cancers pédiatriques tels que le neuroblastome, le rhabdomyosarcome et l’ostéosarcome, et les cancers adultes tels que cancer du sein triple négatif, cancer du côlon et sarcomes des tissus mous. »
Reynolds a déclaré que les données de ce projet peuvent être une aide dans le développement d’essais cliniques pour les patients dont le cancer ALT est facilement identifiable avec le biomarqueur C-circle.
« Nous avons maintenant montré qu’il ne s’agit pas seulement d’un neuroblastome, mais que l’activation de l’ATM dans l’ALT se retrouve dans de nombreux autres types de cancers, et c’est probablement ce qui rend ces cancers résistants à la chimiothérapie », a déclaré Reynolds. « La deuxième chose est que comprendre comment l’ALT fonctionne et comment la cibler permettra de développer à l’avenir des essais cliniques qui pourraient bénéficier aux patients atteints de tumeurs qui dépendent du mécanisme de l’ALT. »
