Des chercheurs du Centre des sciences de la santé de l’Université du Tennessee ont fait une découverte fondamentale sur la biologie des chromosomes grâce à leurs travaux sur la toute première référence de pangénome humain.
Publié récemment par le Human Pangenome Reference Consortium dans la revue Nature, le projet de pangénome utilise des assemblages de génomes complets pour fournir un regard diversifié sur la constitution génétique des humains. Les chercheurs du département de génétique, de génomique et d’informatique de l’UTHSC ont créé les outils techniques pour construire le pangénome, puis ont utilisé les outils pour comprendre la variation dans des parties du génome qui ne pouvaient pas être vues auparavant.
Le projet pangenome vise à cartographier l’intégralité de la variation génétique humaine afin de créer une référence complète que les généticiens pourront utiliser pour comparer les séquences d’ADN, ce qui peut aider à l’étude des liens entre les gènes et les maladies. Le projet de référence comprend les séquences du génome de 47 personnes, et le consortium vise à augmenter le nombre à 350 d’ici la mi-2024. Le jalon survient plus de 20 ans après la publication du premier projet de génome historique.
La première version du projet de référence visait à créer une version unique et complète représentative d’un génome typique, qui a été utilisé dans la recherche biomédicale avec un effet incroyable au cours des 20 dernières années. »
Erik Garrison, PhD, UTHSC
Selon le Dr Garrison, relier un génome à la référence d’origine pourrait entraîner un biais, qui était compris depuis le début mais qui ne pouvait pas être résolu techniquement. « Les différences entre les génomes individuels peuvent être assez importantes. Cela provoque un biais de référence qui fait que la plupart des génomes individuels ressemblent plus à la référence qu’ils ne le sont réellement », a-t-il déclaré. « L’objectif du projet de pangénome humain est de surmonter ce problème en ayant une référence qui est une collection de nombreux génomes. »
En plus du Dr Garrison, l’équipe de l’UTHSC comprenait le professeur agrégé Pjotr Prins, PhD; professeure adjointe Vincenza Colonna, PhD; la chercheuse postdoctorale Andrea Guarracino, PhD; doctorante Flavia Villani; la chercheuse postdoctorale Silvia Buonaiuto, PhD; et l’analyste informatique Christian Fischer.
La découverte biologique de l’équipe a été publiée dans un article séparé dans Nature à côté du projet de référence de pangénome. Le Dr Guarracino, le Dr Colonna et le Dr Garrison sont crédités en tant qu’auteurs.
La découverte concerne la recombinaison des cinq chromosomes acrocentriques, qui ont des centromères plus proches d’une extrémité plutôt qu’au centre. Les humains ont deux copies de la plupart des chromosomes : l’une héritée de la mère et l’autre du père. On pense généralement que la recombinaison, l’échange de matériel génétique entre les chromosomes, se produit entre des paires de chromosomes équivalentes, mais contrairement à cette compréhension conventionnelle, les chercheurs de l’UTHSC ont découvert que différents chromosomes acrocentriques peuvent se recombiner pour échanger de l’ADN à travers leurs bras plus courts.
De plus, l’équipe a montré comment cette observation était essentielle pour résoudre le type d’anomalie chromosomique le plus courant chez l’homme. Une partie du bras court du chromosome 14 est inversée par rapport aux autres chromosomes acrocentriques, et la recombinaison avec elle peut entraîner une anomalie chromosomique connue sous le nom de translocation robertsonienne. Un chromosome Robertsonien est une fusion de deux chromosomes acrocentriques dans une orientation tête-à-tête. Cela peut entraîner un nombre anormal de copies de chromosomes, ce qui entraîne des problèmes de reproduction pour les porteurs de translocations robertsoniennes.
« La présence de la copie chromosomique supplémentaire entraînera des problèmes de fertilité et est liée au syndrome de Down », a déclaré le Dr Garrison. « Nous avons pu fournir une description moléculaire de la raison pour laquelle cela se produit, résolvant une question sur la cause des translocations robertsoniennes qui est ouverte depuis 50 ans. Cela aura des ramifications pour un traitement potentiel, et cela aidera les porteurs à comprendre la cause de leur condition génétique. »
Le Dr Guarracino suggère que leurs méthodes débloqueront une nouvelle vague de recherche cytogénétique basée sur les séquences. « Notre travail aborde les limites des études précédentes et jette des bases solides pour les futures recherches génomiques et cytogénétiques, nous rapprochant de la résolution des mystères persistants de l’évolution génétique humaine », a-t-il déclaré.
La collaboration ouvre également la voie à la prise en compte de ces régions dans des études biomédicales et évolutives qui les négligeaient auparavant. « Nous n’avons pas été en mesure de tenir compte de la variation des bras courts des acrocentriques dans les études antérieures sur l’association à l’échelle du génome et l’évolution humaine », a déclaré le Dr Colonna. « Nous montrons que ces régions se comportent de manière inhabituelle sur le plan génétique, et de nouvelles approches seront nécessaires pour tirer parti des informations qu’elles contiennent dans les études biomédicales au niveau de la population. »
Selon les chercheurs, le projet pangénome ne fait que commencer. Le Dr Prins a déclaré que la référence continuera de croître, ajoutant que plus il y aura de personnes d’horizons différents, plus elle deviendra précieuse. Non seulement le travail de l’équipe s’appliquera à l’étude des humains, mais le Dr Prins a déclaré qu’il pourrait également aider les chercheurs sur les animaux à créer un pangénome pour aider à étudier les espèces avec beaucoup plus de variations que les humains.
« Les gens viendront toujours à nous, parce que nous avons écrit les outils », a déclaré le Dr Prins. « Si vous construisez un pangénome de 100 individus, c’est déjà assez intimidant, mais bien sûr, dans quelques années, nous en ajouterons des milliers. Nous devrons donc améliorer le logiciel capable de gérer ces choses et nous aurons peut-être même besoin de nouvelles méthodes. »
Les chercheurs de l’UTHSC organisent cette semaine une conférence et un cours de trois jours sur le campus de l’UTHSC à Memphis et virtuellement pour partager leur expertise. Grâce à l’atelier pratique, les participants découvrent les concepts du pangénome et ses multiples applications. La conférence comprend des présentations d’experts de premier plan dans le domaine de la recherche sur le pangénome.
