La maladie d'Alzheimer (MA) est une cause dévastatrice de perte de mémoire et de déclin cognitif, pour laquelle aucun traitement curatif n'existe. Parmi les facteurs liés au mode de vie, l’activité physique apparaît comme l’un des plus ardents défenseurs de la santé cérébrale.
De plus en plus de preuves établissent un lien entre la fonction musculaire squelettique et la santé cognitive. Des recherches pionnières menées par la Florida Atlantic University et ses collaborateurs du Centre de recherche métabolique fondamentale de la Fondation Novo Nordisk portent ces preuves à un niveau supérieur, révélant que la clé de la lutte contre la MA ne réside peut-être pas seulement dans le cerveau, mais également dans nos muscles.
Au centre de cette découverte se trouve la cathepsine B (Ctsb), une protéine étudiée depuis longtemps dans le cancer et les lésions cérébrales, mais qui fonctionne également comme une myokine – une molécule libérée par les muscles pendant l'exercice, qui peut influencer la fonction de mémoire. La nouvelle étude, publiée dans la revue Aging Cell, a examiné si une approche de thérapie génique visant à exprimer spécifiquement Ctsb dans le muscle pourrait protéger la fonction cérébrale dans un modèle de souris AD. Dans cette approche, les souris ont reçu un vecteur viral – un virus inoffensif et modifié contenant le gène Ctsb qui pénètre dans la cellule musculaire, où il exprime Ctsb dans les tissus. Ces souris sont porteuses de mutations génétiques humaines qui imitent les principaux symptômes de la maladie, notamment la perte de mémoire et la pathologie amyloïde.
Les résultats étaient frappants. Les souris traitées avec Ctsb dans leurs muscles n'ont pas développé les déficits de mémoire typiques associés à la MA. De plus, la nouvelle croissance neuronale de l’hippocampe, une région cérébrale essentielle à l’apprentissage et à la mémoire, a été préservée. En fait, leurs profils protéiques cérébraux, musculaires et sanguins ressemblaient davantage à ceux de souris en bonne santé. Ceci suggère que l’augmentation de la Ctsb dans le tissu musculaire pourrait offrir une protection contre les effets de la MA.
« Notre étude est la première à montrer que l'expression spécifique de la cathepsine B dans le muscle peut prévenir la perte de mémoire et maintenir la fonction cérébrale dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer », a déclaré Henriette van Praag, Ph.D., auteur correspondant et professeur agrégé de sciences biomédicales au FAU Charles E. Schmidt College of Medicine et membre du FAU Stiles-Nicholson Brain Institute (SNBI). « Nos résultats suggèrent que la modulation de la Ctsb musculaire par la thérapie génique, et peut-être même par des médicaments ou par l'exercice, pourrait ralentir ou inverser le déclin de la mémoire en favorisant la croissance des cellules cérébrales, en rétablissant l'équilibre protéique et en rééquilibrant l'activité cérébrale. »
Il est intéressant de noter que le traitement n’a pas réduit les caractéristiques caractéristiques de la MA, telles que l’inflammation ou les plaques, qui sont généralement considérées comme les principales cibles thérapeutiques. Malgré ces signes persistants de maladie, la fonction cérébrale s'est améliorée, ce qui indique que le Ctsb pourrait soutenir la mémoire et la cognition par des voies encore peu explorées – éventuellement en rétablissant la capacité du cerveau à produire des protéines essentielles à la neurogenèse adulte, à la plasticité synaptique, à l'apprentissage et à la mémoire.
« Nous savons depuis longtemps que l'activité physique est bénéfique pour le cerveau, mais cette étude nous rapproche de la compréhension de la façon dont cela se produit au niveau moléculaire », a déclaré Atul S. Deshmukh, Ph.D., auteur co-correspondant et professeur agrégé au Centre de recherche métabolique fondamentale de la Fondation Novo Nordisk, Université de Copenhague. « Le muscle n'est pas seulement un tissu mécanique, c'est un puissant communicateur avec le cerveau. Cela ouvre des possibilités passionnantes pour de nouveaux traitements qui exploitent la biologie du corps pour lutter contre la neurodégénérescence. »
Les effets n’étaient cependant pas les mêmes chez les souris en bonne santé. Lorsque Ctsb a été administré à des souris sans MA, il a semblé nuire à leur mémoire, potentiellement en raison du traitement différentiel du vecteur de thérapie génique dans le muscle de souris saine par rapport à celui de souris AD.
Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, en particulier chez l’homme, cette étude s’ajoute à un nombre croissant de preuves selon lesquelles les muscles et le cerveau sont profondément connectés – et que l’amélioration de la santé musculaire pourrait offrir de nouvelles façons de traiter ou même de prévenir les maladies neurodégénératives.
« Bien qu'il reste encore beaucoup à apprendre, notre travail renforce une idée puissante : le chemin vers la protection du cerveau peut commencer dans le corps », a déclaré van Praag. « Cibler les muscles pourrait potentiellement devenir une nouvelle intervention thérapeutique non invasive et peu coûteuse pour les maladies neurodégénératives, qui serait accessible à de nombreux patients. »
Les co-auteurs de l'étude comprennent les premiers auteurs Alejando Pinto, SNBI ; Hazal Haytural, Ph.D., Université de Copenhague ; et Cassio Morais Loss, Ph.D., SNBI. D'autres co-auteurs représentent le Schmidt College of Medicine ; Charles E. Schmidt College of Science, SNBI, Université de Copenhague, Université de Caroline du Nord à Chapel Hill et Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, Université Côte d'Azur et Centre National pour la Recherche Scientifique, Valbonne, France.
« Ces études représentent une étape importante dans la compréhension des mécanismes par lesquels l'exercice, et spécifiquement les molécules dérivées des muscles, peuvent soutenir la santé du cerveau », a déclaré Randy Blakely, Ph.D., directeur exécutif du SNBI, professeur émérite David JS Nicholson en neurosciences et professeur de sciences biomédicales au Schmidt College of Medicine. « En montrant que les signaux provenant de nos muscles peuvent profondément influencer la mémoire et la cognition, les travaux ajoutent de manière significative à notre appréciation des liens complexes entre le corps et le cerveau. Les travaux sont frappants non seulement par leur pertinence pour de nouveaux médicaments destinés à traiter la maladie d'Alzheimer, mais également par le fait qu'ils constituent un exemple convaincant de la manière dont les facteurs biologiques dérivés d'opportunités liées à un mode de vie sain peuvent être identifiés et peuvent soutenir la résilience face aux défis du vieillissement. »
Le travail a été soutenu par des subventions de la Fondation Novo Nordisk à Deshmukh, les National Institutes of Health décernées au co-auteur Tal Kafri, MD, Ph.D., École de médecine de l'Université de Caroline du Nord ; et par le programme de recherche sur la maladie d'Alzheimer Ed et Ethel Moore du ministère de la Santé de Floride attribué à van Praag.
