Une récente Vieillissement naturel L’étude évalue l’efficacité d’une thérapie sénolytique basée sur les lymphocytes T du récepteur d’antigène chimérique (CAR). Dans cette thérapie, les cellules CAR T sénolytiques ciblent les cellules positives du récepteur de l’activateur du plasminogène (uPAR) de l’urokinase, qui s’accumulent au cours du vieillissement.
Étude: Efficacité prophylactique et durable des cellules CAR T sénolytiques contre les dysfonctionnements métaboliques liés à l’âge. Crédit d’image : Juan Gaertner/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
La sénescence cellulaire est un arrêt irréversible du cycle cellulaire induit en réponse au stress. Dans des conditions de stress, des enzymes de remodelage matriciel et des cytokines pro-inflammatoires sont produites, appelées phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP).
Chez les jeunes individus présentant des conditions physiologiques, telles que la suppression de tumeurs et la cicatrisation des plaies, le SASP facilite le recrutement de cellules immunitaires, qui facilitent la restauration des tissus et l’élimination des cellules sénescentes. Chez les personnes âgées, les cellules sénescentes s’accumulent en raison d’un fonctionnement réduit du système immunitaire et de lésions tissulaires plus importantes.
À ce jour, la plupart des thérapies sénoylatiques incluent des médicaments à petites molécules qui nécessitent une administration répétée et ciblent mal la région affectée. En comparaison, les cellules CAR-T nécessitent un antigène cible unique qui est exprimé différemment par rapport aux tissus normaux. De plus, les cellules CAR-T sont des « médicaments vivants » administrés une seule fois, qui persistent pendant de nombreuses années et médiatisent leurs effets.
À propos de l’étude
Il a déjà été démontré que les cellules CAR-T ciblent la protéine de surface cellulaire uPAR et épuisent efficacement les cellules sénescentes. L’étude actuelle examine si les cellules CAR-T éliminent efficacement et en toute sécurité les cellules sénescentes chez les souris âgées, régulant ainsi la durée de vie.
Des souris des deux sexes, âgées de 8 à 12 semaines et de 18 à 20 mois, ont été incluses dans l’étude. Ils ont été gardés dans des logements collectifs et dans des conditions exemptes d’agents pathogènes.
Un cycle lumière/obscurité de 12 heures a été utilisé et les conditions de température et d’humidité étaient standard. Les souris vieillissantes suivaient un régime alimentaire normal, tandis qu’un sous-ensemble de souris suivait un régime riche en graisses (HFD).
Pour l’analyse par cytométrie en flux, les foies ont été dissociés et filtrés, suivis de la lyse des globules rouges. Le séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) unicellulaire a été réalisé, suivi de l’expansion, de l’isolement et de la transduction des lymphocytes T de souris. Des mesures sanguines complètes ont été notées et une analyse post-mortem de plusieurs organes a été réalisée.
Principales conclusions
Il a été démontré que les thérapies cellulaires sénolytiques atténuent les symptômes liés au vieillissement physiologique, notamment le dysfonctionnement métabolique. À cette fin, la proportion de cellules uPAR-positives augmente souvent avec l’âge ; par conséquent, les cellules uPAR-positives immunitaires et non immunitaires facilitent probablement le fardeau de la sénescence dans les tissus âgés.
unColoration immunohistochimique de l’uPAR de souris dans le foie, le tissu adipeux, les muscles et le pancréas de souris jeunes (3 mois) ou âgées (20 mois) (n = 3 par âge). b–m, Analyse unicellulaire de l’expression et de la sénescence de uPAR. Les cellules uPAR-positives et uPAR-négatives ont été triées à partir du foie, du tissu adipeux et du pancréas de souris âgées de 20 mois et soumises à un séquençage d’ARN unicellulaire selon un protocole de chrome 10x (n = le séquençage de quatre souris où deux femelles ont été combinés en une répétition et deux mâles ont été combinés en une autre répétition). bVisualisation par approximation et projection uniformes de variétés (UMAP) des types de cellules hépatiques. cvisualisation UMAP des types de cellules du tissu adipeux. dvisualisation UMAP des types de cellules pancréatiques. evisualisation UMAP des types de cellules hépatiques uPAR négatives et uPAR positives. Fvisualisation UMAP des types de cellules adipeuses uPAR-négatives et uPAR-positives. gvisualisation UMAP des types de cellules pancréatiques uPAR négatives et uPAR positives. h,j,jevisualisations UMAP avec scores de signature de sénescence24 dans chaque cellule indiquée par l’échelle de couleurs. je,k,mQuantification de la proportion de cellules uPAR-positives et uPAR-négatives contribuant à la signature de sénescence respective. h,jeFoie; j,ktissu adipeux; je,m, pancréas. Les résultats proviennent d’une expérience indépendante (un–m). DC, cellule dendritique ; NK, tueur naturel ; pDC, cellule dendritique plasmacytoïde ; ASPC, progéniteurs adipeux et cellules souches.
L’efficacité des cellules uPAR CAR T pour éliminer les cellules sénescentes uPAR-positives a également été mise en évidence. À cette fin, l’efficacité des cellules uPAR CAR T n’est pas liée à la pathologie tissulaire ou aux modifications des paramètres rénaux et hépatiques chez les souris âgées.
L’action des lymphocytes T uPAR CAR s’est avérée liée à la forme métabolique et à l’augmentation de l’homéostasie du glucose chez les souris normalement vieillissantes et se nourrissant de HFD. Il est important de noter qu’aucune toxicité n’a été observée après l’administration de cellules uPAR CAR T aux doses recommandées.
Le potentiel des cellules uPAR CAR T à agir de manière prophylactique pour atténuer le déclin métabolique lié à l’alimentation et à l’âge était une autre observation frappante. De plus, les cellules uPAR CAR T ont des effets durables sur les méthodes sénolytiques basées sur de petites molécules. Après une seule administration, ces cellules ont altéré le syndrome métabolique lié au HFD ou induit par l’âge chez les souris ayant reçu du HFD ou celles traitées pendant leur jeunesse.
En ce qui concerne la tolérance au glucose, des études sénolytiques ont identifié l’élimination des cellules bêta pancréatiques sénescentes. Cependant, la sénescence des cellules immunitaires pourrait également avoir joué un rôle.
L’élimination des macrophages présentant des caractéristiques sénescentes a également été suggérée pour atténuer le déclin des tissus chez la souris. Ceci est cohérent avec les observations de l’étude, dans lesquelles une proportion de macrophages exprimant uPAR coexpriment des signatures transcriptionnelles associées à la sénescence et à la β-galactosidase associée à la sénescence (SA-β-gal).
Conclusions
Le mécanisme d’action des petites molécules est souvent mal compris ; cependant, les cellules CAR T sénolytiques ont un mécanisme sous-jacent clair dû à l’expression d’antigènes de surface spécifiques. Cette approche présente de nombreux avantages par rapport aux approches de vaccination ou à petites molécules, car les thérapies cellulaires régulent la persistance grâce à diverses conceptions de CAR et sont équipées de certains interrupteurs de sécurité.
À l’avenir, la thérapie cellulaire pourrait cibler ces antigènes pour traiter différents phénotypes. La durabilité des effets et la persistance des cellules CAR T ciblées par uPAR après une seule administration sont de bon augure pour l’approche sénolytique des cellules CAR T dans le traitement des pathologies chroniques.
