Les scientifiques ont conçu un anticorps monoclonal qui peut protéger les souris d'une dose mortelle de grippe A, selon une nouvelle étude. La nouvelle molécule combine la spécificité d'un chasseur de grippe mature avec la large capacité de liaison d'un défenseur du système immunitaire plus général.
L'effet protecteur a été amélioré en livrant l'anticorps dans un spray nasal qui disperse ces molécules dans les voies respiratoires, où ils collent à la muqueuse glissante pour attendre les particules virales envahissantes.
La molécule d'ingénierie est basée sur la version IgM d'un anticorps d'immunoglobuline, la première ligne générique de défense des anticorps contre l'infection – mais avec une caractéristique structurelle supplémentaire qui s'attache à un emplacement très spécifique sur la grippe une surface pour neutraliser le virus.
C'est une meilleure plate-forme avec un meilleur anticorps. Si nous pouvons préparer l'environnement respiratoire avec cette molécule d'ingénierie améliorée, elle peut capturer et intercepter le virus à un stade précoce. Ce serait une thérapie qui peut non seulement être utilisée pour la prévention de la grippe saisonnière – elle pourrait également être utilisée contre les souches pandémiques à l'avenir. «
Kai Xu, co-dirigeant auteur, professeur adjoint de biosciences vétérinaires, l'Ohio State University
L'étude a été publiée le 29 avril Communications de la nature.
Les virus de la grippe A sont divisés en sous-types en fonction des caractéristiques de deux protéines de surface principales, de l'hémagglutinine (HA) et de la neuraminidase (NA) – comme dans, par exemple, la contrainte circulant chaque année chez les personnes, H1N1, et un virus H3N2 moins commun qui co-circule pendant la saison de la grippe.
Des travaux antérieurs ont montré que les anticorps monoclonaux d'IgG conçus pour cibler la grippe A HA perdent une puissance alors que le virus se détache de leur réticule.
Ces anticorps, imitant les combattants de la grippe naturels matures du système immunitaire adaptatif, s'attachent à une section précise de la protéine de surface pour désactiver la capacité du virus à se lier à un récepteur de cellules hôtes et à pénétrer dans la cellule pour faire des copies de lui-même. Mais une fois que les virus déterminent où ils sont ciblés par des anticorps, ils mutent ces sites pour échapper à la reconnaissance par le système immunitaire.
Xu et ses collègues ont théorisé que la construction d'un anticorps anti-FLU basé sur l'isotype IgM – un répondant immunitaire précoce de première ligne connu pour sa forme pentamérique – avec plus de sites structurels capables de se lier à la protéine HA ainsi qu'une cible étroite et précise de niveau IgG, augmenterait la capacité de neutralisation de l'anticorps.
L'équipe a construit et évalué 18 anticorps IgM sur la base des anticorps IgG existants connus pour cibler différents segments de la protéine HA, atterrissant sur une version IgM qui était supérieure dans les études de culture cellulaire à neutraliser un panel de virus de la grippe H1N1 et H3N2 qui circulaient chez des personnes depuis au moins 50 ans.
« L'avantage est que nous avons utilisé la caractéristique multivalence des IgM combinée à la puissance d'un anticorps mature neutralisant largement », a déclaré Xu. « Multivalent signifie que cette molécule a plusieurs bras pour capturer le virus, donc le virus a très peu de chances de s'échapper.
« Et parce que l'IgM est une grande molécule, lorsqu'elle se lie à la surface virale, elle couvre efficacement la surface, donc elle empêche l'engagement des récepteurs. »
Des expériences ont montré que même si une mutation affectait la forte attraction de cet anticorps IgM à un site de liaison HA spécifique, la grande taille et la multitude de l'anticorps pourrait l'aider à dépasser les tentatives d'évasion virale.
« En améliorant la capacité de reconnaître les régions de surface virale mutées ou différenciées, il peut protéger croisé contre différentes infections du virus de la grippe et peut également fonctionner même après les mutations », a déclaré Xu.
Dans des expériences de souris, les chercheurs ont livré une seule dose de l'anticorps IgM dans un spray nasal, ayant l'intention de placer une couche de l'anticorps d'ingénierie à travers les surfaces muqueuses des cavités et des poumons nasaux.
« Le but principal est de refuser les virus avant de pouvoir entrer dans une cellule hôte », a déclaré Xu. « L'immunité muqueuse est plus efficace que l'immunité systémique à intercepter, de sorte que l'infection initiale peut être réduite ou éliminée. »
Les chercheurs ont suivi le spray nasal préventif avec des doses mortelles de virus de la grippe H1N1 et H3N2. Par rapport aux animaux témoins qui n'ont pas reçu de traitement préventif, les souris recevant l'anticorps IgM ont eu de meilleurs résultats: aucune souris n'est tombée malade de la souche H3N2, et la plupart ont survécu à l'infection à H1N1 et ont récupéré des symptômes.
Les molécules sont restées sur la surface des muqueuses de la souris pendant sept jours, une indication qu'un seul spray pourrait durer des semaines chez l'homme.
« L'adhésivité de la molécule étend sa fenêtre de protection, et c'est un avantage de cette stratégie », a déclaré Xu.
Bien que ce travail se soit concentré sur les versions historiques et saisonnières de la grippe A, Xu a déclaré que l'équipe de biologistes structurels, d'immunologues et de virologues considèrent les résultats comme un principe de principe pour aider à établir la plate-forme IgM comme une technologie thérapeutique potentielle pour différents virus – y compris la grippe oiseau, une grippe A H5 – et même des maladies non vivantes comme le cancer.
Xu a co-dirigé l'étude avec Xinli Liu de l'Université de Houston, Tong-Ming Fu d'IGM Biosciences Inc. et Zhiqiang et du University of Texas Health Science Center à Houston. Des co-auteurs supplémentaires de ces institutions et de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses ont également travaillé sur l'étude.
Cette recherche a été soutenue par des subventions des National Institutes of Health, IGM Biosciences et de la Welch Foundation.
