Les scientifiques apprennent davantage sur la façon dont un type de virus intrigant se protège. Révaluer ses stratégies pourrait stimuler la lutte contre la résistance aux antibiotiques.
Les phages sont des virus qui attaquent les bactéries en injectant leur ADN, puis usurpant des machines bactériennes à reproduire. Finalement, ils font tellement de copies d'eux-mêmes que les bactéries éclatent.
En regardant ce processus dans un type de virus unique appelé phage jumbo, les scientifiques espèrent apprendre à faire de nouveaux antibiotiques qui peuvent aborder la crise croissante de la résistance.
Le phage jumbo a plus de quatre fois l'ADN d'un phage moyen. Il utilise ce matériel génétique pour créer un espace restreint à l'intérieur des bactéries où il peut copier son ADN tout en étant entouré d'un bouclier protecteur en protéine.
Des chercheurs de l'UC San Francisco ont découvert que le bouclier fonctionne via un ensemble de «poignées de main secrètes». Ils ne permettent qu'un ensemble spécifique de protéines utiles à traverser.
Les poignées de main impliquent toutes une grande protéine centrale. Il a une forme qui lui permet d'utiliser différentes parties de lui-même pour dépister et reconnaître différentes protéines et leur accorder le passage.
« Ce n'est pas ce que nous nous attendions à voir du tout », a déclaré Joseph Bondy-Denomy, PhD, professeur agrégé de microbiologie et d'immunologie à l'UC San Francisco et auteur principal de l'étude, qui apparaît le 5 février en Nature.
« C'est une chose étonnamment compliquée pour un phage à faire », a-t-il déclaré.
Poignées de main secrètes
Les phages jumbo appartiennent à un groupe de virus appelés bactériophages, ou phages pour faire court, qui ont été découverts il y a plus d'un siècle. Initialement, les phages étaient considérés comme un moyen de traiter les infections bactériennes, car elles sont inoffensives pour les humains et peuvent tuer des bactéries spécifiques tout en laissant les autres seuls.
L'intérêt s'est éteint une fois les médicaments antibiotiques développés, mais l'urgence de trouver de nouvelles façons de lutter contre les bactéries résistantes aux antibiotiques la provoque une fois de plus.
Les scientifiques ont commencé à travailler sur Jumbo Phages au début des années 80, mais ce n'est qu'en 2017 que les chercheurs de l'UCSF et de l'UC San Diego ont travaillé ensemble pour identifier la protéine flexible qui constitue le bouclier.
En 2020, Bondy-Denomy a mené une étude montrant que le bouclier protéique protège l'ADN du phage contre les attaques par les défenses des bactéries.
Lui et Claire Kokontis, BS, un étudiant diplômé, soupçonnaient que ce bouclier peut donner des phages jumbo avantages distincts par rapport aux phages réguliers lorsqu'il s'agit d'utiliser ces virus contre les infections.
Les chercheurs ont voulu savoir comment le bouclier reconnaît les protéines utiles et leur donne un passage dans la zone protégée.
Le secret, ils ont découvert, était un groupe de protéines faites par le phage qui interagissent de manière inattendue.
Au centre se trouvait une protéine phage kokontis appelée importateur1 ou IMP1. Pour que les protéines soient importées dans l'espace protégé, ils ont dû interagir avec IMP1.
Les chercheurs ont également trouvé un ensemble supplémentaire de protéines d'importateur qui aident IMP1 à faire passer des protéines extérieures à travers le bouclier.
L'interaction entre IMP1 et une protéine à l'extérieur du bouclier doit être juste avant que la protéine n'obtient le feu vert pour entrer dans la zone protégée.
« C'est comme une poignée de main secrète entre deux amis », a déclaré Bondy-Denomy. « Ceux qui ont la poignée de main droite obtiennent le OK, et les autres sont jetés. »
Pour voir exactement à quoi ressemblaient ces poignées de main, Kokontis a cartographié la surface de la « main » IMP1 au niveau moléculaire.
La carte a révélé que chaque protéine de phage qui est autorisée dans la zone protégée a sa propre façon unique d'interagir avec la main Imp1 – une protéine touche un pouce, un autre un doigt, un autre un doigt différent.
Cette variété de combinaisons permet au groupe de protéines importantes de reconnaître un tableau de poignées de main.
Une nouvelle façon de faire des antibiotiques
Les chercheurs ont fait leur travail en utilisant des bactéries de Pseudomonas, qu'ils ont choisies car elle est connue pour sa résistance à la plupart des antibiotiques.
Ce qu'ils ont appris aidera les scientifiques à améliorer une ancienne approche qui a été laissée une fois que les antibiotiques étaient devenus standard. Appelé la thérapie phage, il s'agit de lutter contre une infection par une autre. Tout d'abord, un humain est infecté par les bactéries. Ensuite, l'humain utilise un phage pour tuer les bactéries.
Mais les bactéries font rapidement évoluer de nouvelles défenses. Une fois qu'ils ont conçu un moyen de dépasser le bouclier de protection du phage, ils tueront les phages.
Comprendre exactement comment le travail de poignées secrètes du bouclier aidera les scientifiques à concevoir des phages qui peuvent résister à ces changements évolutifs.
Le laboratoire de Bondy-Denomy a déjà développé une méthode basée sur CRISPR pour apporter les changements génétiques nécessaires à cette famille de phages spécifiques.
Les scientifiques peuvent également utiliser ces connaissances pour concevoir des phages jumbo qui produisent des médicaments ou lutter contre les cancers causés par des infections bactériennes.
Nous sommes juste au point de départ de réaliser tout ce potentiel. En prenant en compte la science fondamentale du fonctionnement de ces phages, nous jetons les bases pour les adapter à la lutte contre les maladies. «
Claire Kokontis, BS, étudiante diplômée
