Le gliome de haut grade, une forme agressive de cancer du cerveau pédiatrique et adulte, est difficile à traiter compte tenu de l'emplacement tumoral, de l'incidence de la récidive et de la difficulté pour que les médicaments traversent la barrière hémato-encéphalique.
Des chercheurs de l'Université du Michigan, du Dana Farber Cancer Institute et de l'Université médicale de Vienne ont créé une équipe collaborative pour découvrir une nouvelle avenue potentielle pour résoudre cette maladie.
Une étude, publiée dans Cellule cancéreusemontre que les cellules tumorales de gliome de haut grade hébergeant des altérations d'ADN dans le gène Pdgfra a répondu au médicament Avapritinib, qui est déjà approuvé par la United States Food and Drug Administration pour traiter les tumeurs stromales gastro-intestinales avec une mutation PDGFRA Exon 18 ainsi que la mastocytose systémique bien avancée et la mastocytose systémique indolente.
Nous étions ravis de voir que l'avapritinib a essentiellement éteint la signalisation PDGFRA dans les tumeurs cérébrales de souris. »
Carl Koschmann, MD, Chadtough Vainage Professeur de recherche de recherche Dipg et directeur scientifique clinique du Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center du CS Mott Children's Hospital
Mis à part la chirurgie et les radiations, il n'y a pas de médicaments efficaces pour traiter les gliomes de haut grade, en particulier lors de la récidive. Koschmann et ses collaborateurs ont ciblé Pdgfraqui est l'un des gènes les plus couramment mutés, comme une percée potentielle pour découvrir de nouvelles thérapies médicamenteuses.
« Nous faisions des écrans avec de nombreux médicaments disponibles dans le commerce qui inhibent Pdgfra. Nous avons trouvé l'avapritinib comme l'inhibiteur le plus fort et le plus ciblé qui cible Pdgfra modifications « , a déclaré Koschmann.
Avec des collègues des laboratoires de Mariella Filbin MD, PhD (Dana Farber Cancer Institute) et Johannes Gojo (Université médicale de Vienne) qui enquêtaient sur l'efficacité des inhibiteurs de PDGFRA, Koschmann et son équipe étaient ravis de voir qu'Avapritinib traverse la barrière du cerveau sanguin, un obstacle normalement élevé à des médicaments.
« Lorsque nous avons donné à des souris le médicament et montré qu'il atteignit le cerveau, nous savions que nous étions sur quelque chose », a expliqué Kallen Schwark, un MD / Ph.D. étudiant et l'un des principaux auteurs de l'étude.
L'équipe a pu traiter certains patients atteints de gliome de haut grade grâce à un programme d'accès élargi établi par Blueprint, tandis qu'un essai clinique n'était pas encore disponible.
« Dans plusieurs institutions internationales, nous avons traité les huit premiers patients avec un gliome de haut grade avec de l'avapritinib », a expliqué Koschmann.
« Les patients ont bien toléré le médicament et chez trois des huit patients, nous avons pu voir leurs tumeurs rétrécir. »
Ces premières données et données précliniques ont aidé à fournir la base pour inclure le gliome pédiatrique de haut grade dans un essai de tumeur solide pédiatrique de phase I, qui a récemment terminé l'accumulation et pour laquelle une analyse est en cours.
« Nous avons très peu d'exemples de médicaments entrant dans des tumeurs cérébrales comme celle-ci et de la fermeture des voies oncogéniques clés. Ces résultats soutiennent de nombreux efforts continus pour s'appuyer sur le succès de l'Avapritinib et d'autres inhibiteurs de petites molécules pénétrant le cerveau », a poursuivi Koschmann.
Les gliomes de haute qualité sont très agressifs, avec un pronostic de moins de deux ans et des options de traitement limitées. Bien que ce travail soit préliminaire, Koschmann espère que l'avapritinib pourrait être un outil supplémentaire pour aider les patients.
« Nous savons qu'un seul médicament ne sera pas suffisant pour cette maladie », a-t-il déclaré.
« La façon de faire de véritables progrès sera de combiner de nombreux types de modalités différents, comme la combinaison de médicaments qui sont des voies cibles activées par le premier médicament. Nous avons déjà une histoire de suivi sur le ciblage de l'Avapritinib avec des inhibiteurs de la kinase MAP qui nous passionnent tout aussi. »
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