L'hyperoxalurie primaire de type 1 (PH1) est une maladie héréditaire autosomique récessive qui commence dans l'enfance et l'adolescence. Divers défauts de l'enzyme alanine-glyoxylate aminotransférase provoquent une surproduction d'oxalate dans le foie, qui est excrété dans l'urine (hyperoxalurie). Elle entraîne la formation de calculs rénaux récurrents, une calcification rénale (néphrocalcinose) et des lésions rénales, voire une insuffisance rénale; beaucoup de ces patients nécessitent une dialyse avant même d'avoir atteint l'âge adulte. Il peut être géré de manière prophylactique en buvant de grandes quantités de liquides (2-3 litres), mais cela n'est pas toléré par les plus petits enfants, en particulier. Jusqu'à présent, pratiquement aucune thérapie efficace n'a été disponible. Chez certains patients, l'administration de vitamine B6 (pyridoxine) peut réduire l'excrétion d'oxalate. Une autre thérapie de base consiste à administrer du citrate alcalin, car cela améliore la solubilité de l'oxalate dans l'urine, mais aucun traitement actuellement disponible ne traite la cause de la maladie.
Le lumasiran, un traitement ARNi expérimental administré par voie sous-cutanée, pourrait combler cet écart. L'interférence ARN (ARNi) est un mécanisme naturel de silençage génétique biologique. Le lumasiran réduit au silence le gène HAO1 qui code pour l'enzyme hépatique GO, inhibant ainsi la production hépatique d'oxalate – le métabolite qui contribue directement aux manifestations cliniques de PH1.
Aujourd'hui, au congrès ERA-EDTA, les résultats d'une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo ont été présentés. 39 patients (âge ≥ 6 ans, oxalate urinaire 24 heures (UOx) ≥ 0,70 mmol / 24 heures / 1,73 m2 , diagnostic PH1 confirmé, eGFR≥30 mL / min / 1,73 m2 ) ont été randomisés (2: 1) et ont reçu soit l'ARNi thérapeutique, soit le placebo, une fois par mois pendant 3 mois, puis une dose tous les 3 mois. Le lumasiran a entraîné une réduction statistiquement significative en pourcentage de l'excrétion d'UOx sur 24 heures par rapport au placebo: la variation moyenne du LS par rapport à la ligne de base après 6 mois était de -65,4% avec le lumasiran et de -11,8% avec le placebo (différence moyenne en LS: −53,5%; p = 1,7 × 10−14). Le traitement par Lumasiran a également permis à une majorité de patients d'atteindre une normalisation proche (84%) ou normalisée (52%) de l'oxalate urinaire (contre 0% de ceux traités par placebo), et des réductions de l'oxalate plasmatique moyen par rapport au placebo. Les événements indésirables les plus courants liés au lumasiran ont été des réactions au site d'injection, toutes légères et transitoires; aucun événement indésirable grave ou grave n'a été signalé.
Le lumasiran a entraîné des réductions rapides, soutenues et statistiquement significatives des niveaux d'oxalate urinaire et plasmatique et avait un profil de sécurité encourageant. «
Sander Garrelfs, Emma Children's Hospital, Amsterdam UMC, Université d'Amsterdam
« Nous avons été très impressionnés par ces résultats », a ajouté Maria Jose Soler Romeo, présidente du comité de sélection des articles du congrès ERA-EDTA 2020. « Il est maintenant nécessaire de démontrer que le médicament réduit non seulement efficacement la surproduction d'oxalate, mais peut également prévenir les lésions rénales à long terme. Si tel est le cas, nous aurons enfin un traitement pour les enfants et les jeunes qui sont touchés par cette maladie rare qui les empêche d'avoir besoin de dialyse. «
