Le suivi des bactéries intestinales des enfants tout au long de leurs premières années de vie a révélé des voies de développement distinctes, offrant de nouveaux indices sur la façon dont la maturation microbienne et la génétique peuvent se croiser avant l’émergence du diabète de type 1.
Étude : La maturation du microbiome intestinal au cours de la petite enfance interagit avec la génétique de l’hôte pour prédire le risque de diabète de type 1. Crédit d’image : Image Point Fr /Shutterstock
Une étude récente publiée dans la revue Métabolisme naturel ont découvert que les schémas de maturation du microbiome intestinal au début de la vie étaient associés à un diabète de type 1 ultérieur (DT1), tandis que la génétique de l’hôte a modifié l’association pour un modèle de maturation.
Sommaire
Arrière-plan
Le DT1 est une maladie qui touche environ 8,5 millions de personnes dans le monde, dont 1,5 million ont moins de 20 ans. Elle est causée par la destruction auto-immune des cellules β du pancréas. Cela conduit à une carence en insuline et à une hyperglycémie, nécessitant une insulinothérapie à vie.
Le DT1 se développe en réponse à l’interaction de facteurs génétiques et environnementaux au début de la vie. Cette période est également marquée par le développement du microbiome intestinal, qui est influencé par des facteurs immunitaires, alimentaires et physiologiques et, à son tour, les influence.
Le microbiome intestinal pendant la petite enfance change radicalement, à la fois par les expositions à l’environnement externe et par les interactions immunologiques. C’est la clé du développement de la tolérance immunitaire.
Des recherches antérieures ont suggéré que le microbiome intestinal est perturbé chez les enfants à haut risque de DT1 qui développent plus tard la maladie. Ces associations ont généralement montré des effets de taille modeste et une capacité prédictive limitée.
Des facteurs génétiques, tels que HLA-DRB1, HLA-DQA1, et HLA-DQB1 allèles, se sont révélés être des biomarqueurs de risque plus puissants pour le DT1, ainsi que d’autres gènes tels que INS, PTPN22, CTLA4, et IL2RA. En fait, environ 50 % du risque de DT1 est considéré comme héréditaire.
Certaines études basées sur la génétique n’ont trouvé que des associations limitées entre le microbiome et les gènes de l’hôte, ce qui indique que la génétique joue un petit rôle dans la formation du microbiome intestinal plus tard dans la vie. L’influence pourrait différer au début de la vie.
L’étude actuelle visait à vérifier si la génétique de l’hôte avait une influence plus forte sur le microbiome intestinal pendant la petite enfance et à examiner comment le fond génétique et le développement du microbiome étaient liés au risque de DT1.
Caractéristiques de l’étude
Les chercheurs ont mené une analyse prospective de 12 151 métagénomes (1 238 non publiés précédemment) et des données génétiques hôtes de 887 enfants en Finlande, en Allemagne, en Suède et aux États-Unis. USA au cours d’un suivi pouvant aller jusqu’à six ans. Les participants faisaient partie du TEDDY (Les déterminants environnementaux du diabète chez les jeunes).
Le critère de jugement principal était un critère d’évaluation composite des auto-anticorps persistants dans les îlots (IA) la séroconversion, définie comme un test IA positif dans au moins deux échantillons de sang consécutifs ou un diagnostic clinique de DT1. La cohorte a également collecté des données sur les facteurs de confusion potentiels et les principaux facteurs de risque de DT1, tels que le statut d’allaitement, le mode d’accouchement, l’utilisation de probiotiques, l’utilisation d’antibiotiques et l’apport alimentaire. Les modèles de risque incluaient des facteurs tels que les antécédents familiaux de DT1, le centre clinique, le sexe, les variables alimentaires et les principales composantes génétiques.
L’analyse de la trajectoire du microbiome a inclus 594 enfants avec au moins quatre échantillons métagénomiques au cours des 800 premiers jours de suivi.
La génétique de l’hôte a peu d’influence sur la configuration globale du microbiome intestinal au début de la vie
Comme prévu, l’analyse a montré une forte corrélation entre le contexte génétique et la situation géographique, conformément au goulot d’étranglement génétique de la population finlandaise.
La majeure partie de la variation du microbiome intestinal du nourrisson était due à l’équilibre entre les phylums Actinobactéries et Firmicutes. Dans de multiples analyses, la structure et la composition du microbiome n’ont montré que de faibles associations avec la variation génétique au départ et peu de preuves d’association plus tard dans la petite enfance.
L’âge était le facteur qui influençait le plus la variation du microbiome, suivi de l’allaitement maternel, du sevrage des aliments solides et du mode d’accouchement. Ces facteurs ont été utilisés comme facteurs de confusion dans des analyses ultérieures.
Modèles de maturation du microbiome intestinal
L’analyse de la maturation du microbiome a révélé une division naturelle des trajectoires de développement du microbiome en trois groupes : « à maturité précoce », « à maturité tardive » et « à plateau précoce ». Celles-ci étaient largement indépendantes des caractéristiques démographiques et cliniques de base. Les auteurs décrivent ces modèles comme des regroupements statistiques le long d’un spectre continu de développement du microbiome plutôt que comme des catégories biologiques fixes.
La trajectoire de maturation précoce a montré que le microbiome divergeait rapidement de la ligne de base vers un état stable au cours des 400 premiers jours de la vie. Le groupe à maturité tardive a montré une divergence initiale plus lente et une diversité microbienne plus faible au cours des 400 premiers jours, puis s’est accélérée vers la trajectoire à maturité précoce.
Le modèle de plateau précoce a montré une faible diversité stable tout au long des 800 premiers jours et a atteint un plateau plus tôt que les deux autres trajectoires. Trois trajectoires qualitativement similaires ont été identifiées dans la cohorte indépendante DIABIMMUNE, soutenant le modèle de maturation lui-même plutôt que de reproduire indépendamment l’association DT1.
Variation de l’association du risque de DT1 avec le modèle de maturation
Le risque de séroconversion composite IA ou de critère d’évaluation du DT1 était 3 fois plus élevé dans le groupe avec plateau précoce que dans les deux autres groupes, après ajustement pour tenir compte de plusieurs facteurs de confusion. Pour 1 000 personnes-mois, les taux du critère d’évaluation composite étaient d’environ 0,86, 0,95 et 1,52 événements pour les modèles à maturité précoce, à maturité tardive et à plateau précoce, respectivement. Des analyses distinctes de la séroconversion IA et du diagnostic clinique du DT1 ont produit des résultats similaires.
Différences dans les trajectoires microbiennes
Pour maximiser la puissance statistique, les chercheurs ont utilisé différentes comparaisons combinées sur les deux périodes de développement. Au cours des 400 premiers jours, les groupes à maturité tardive et à plateau précoce ont été combinés et comparés au groupe à maturité précoce. Au cours des 400 jours suivants, les groupes à maturité précoce et tardive ont été combinés et comparés au groupe à plateau précoce. Cela a révélé des différences significatives entre certaines espèces microbiennes au fil du temps, qui contribuent à l’élaboration de ces trois modèles.
Le modèle à maturité précoce était caractérisé par moins Bifidobactérie spp. et plus Ruminocoque au cours des 400 premiers jours, ce qui suggère un changement plus précoce vers les fonctions microbiennes impliquées dans la digestion des nutriments et l’interaction avec les stimuli environnementaux. Au cours des 400 jours suivants, le groupe des premiers plateaux a montré une abondance plus élevée de Dorea longicatena et une moindre abondance de Clostridium hathewayi. Des recherches antérieures ont associé D. longicatena avec des taux plus élevés de maladies inflammatoires et métaboliques et une perméabilité intestinale altérée.
Mécanismes possibles sous-tendant différents modèles de maturation
Les modèles de maturation différaient également dans les fonctions microbiennes liées à la biosynthèse des acides aminés et au métabolisme des vitamines B et du lactose. Ces changements fonctionnels suivaient les changements dans les espèces microbiennes et reflétaient les capacités biochimiques et enzymatiques de différents taxons.
Les données métagénomiques ont indiqué une plus grande capacité microbienne pour la biosynthèse des acides aminés dans le modèle Early Plateaued. Acide aminé aromatique (AAA) les voies étaient plus abondantes au cours des 400 jours suivants, tandis que les acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA) les voies sont restées abondantes tout au long de la période de 800 jours. Les BCAA et les AAA sont nécessaires à la synthèse des protéines et au métabolisme énergétique en début de vie.
Acides lactiques aromatiques dérivés des AAA, principalement par Bifidobactérie espèces, sont d’importants régulateurs du développement immunitaire à ce stade. Les auteurs ont interprété le profil plus large de la voie des acides aminés et des vitamines B comme étant cohérent avec une maturation retardée du microbiome, marquée par des espèces persistantes à colonisation précoce avec un potentiel biosynthétique élevé et une faible diversité taxonomique.
Les voies de dégradation du galactose ont été enrichies dans le modèle Early Matured, mais seulement au cours des premiers suivis. Plus tard, ces voies étaient plus abondantes dans le modèle des premiers plateaux. Étant donné que les modèles prenaient en compte l’allaitement maternel et l’introduction d’aliments solides, la différence ne pouvait pas être attribuée uniquement au régime alimentaire. Les auteurs suggèrent que le microbiome du plateau précoce est resté fonctionnellement orienté vers la digestion du lait maternel après l’introduction d’aliments solides, contribuant potentiellement à une nutrition sous-optimale.
L’association entre le risque de maturation tardive et le risque de DT1 varie en fonction de la génétique de l’hôte
Bien que la génétique de l’hôte ait eu peu d’influence sur la composition globale du microbiome intestinal pendant la petite enfance, le contexte génétique de l’hôte a modifié l’association entre le profil de maturation tardive et le risque de DT1. Cela n’a pas été observé avec le modèle Early Plateaued, qui présentait un risque systématiquement élevé par rapport au modèle Early Matured dans toute la gamme de variation génétique.
L’interaction était associée au composant génétique principal 3, dont les variantes contributives étaient enrichies pour les processus biologiques liés aux réponses immunitaires humorales et antivirales.
La génétique de l’hôte contribue à la variation microbienne
Enfin, les chercheurs ont trouvé des preuves limitées mais significatives selon lesquelles la structure génétique de la population et des variantes spécifiques étaient associées à certaines espèces microbiennes intestinales et à leurs trajectoires de développement, malgré des effets génétiques relativement faibles sur la composition globale du microbiome.
Ces associations étaient plus marquées chez les nourrissons de moins de 18 mois qui n’étaient plus allaités. Certains contextes génétiques étaient associés au producteur de polysaccharides inflammatoires Ruminococcus gnavus et les bactéries probiotiques Lactobacillus casei/paracasei groupe.
D’autres, comme les espèces végétales dégradant les polysaccharides Dorea longicatena et le producteur de butyrate Faecalibacterium prausnitzii, étaient associés à la composante génétique principale 4 chez les tout-petits (jusqu’à 3 ans).
Dans l’ensemble, l’identification de modèles distincts associés à différents risques de DT1, indépendants des facteurs de risque en début de vie tels que l’allaitement, le mode d’accouchement ou l’apport alimentaire, suggère le rôle de la variabilité intrinsèque dans le métabolisme microbien intestinal.
Limites
L’étude était observationnelle, excluant toute déduction causale. Une confusion résiduelle peut avoir persisté après ajustement pour tenir compte des facteurs de confusion majeurs. Une confusion liée à l’ascendance a pu se produire.
Le réseau ImmunoChip n’offrait pas une couverture à l’échelle du génome et les bases de données de référence taxonomiques et fonctionnelles utilisées pour l’analyse étaient plus petites que les versions actuelles. Tous les participants étaient des enfants présentant un risque génétique élevé de DT1, ce qui peut limiter la généralisabilité des résultats aux enfants présentant une répartition du risque génétique plus typique.
Conclusion
Selon les auteurs, il s’agit de l’une des études prospectives les plus complètes sur la maturation du microbiome en début de vie et le risque de DT1. Les résultats suggèrent que les modèles de maturation du microbiome intestinal au début de la vie étaient associés de manière prospective à une séroconversion IA ultérieure ou à un diagnostic de DT1 dans cette cohorte à haut risque, tandis que le fond génétique de l’hôte modifiait l’association pour le modèle à maturité tardive et avait des effets directs relativement modestes sur la composition globale du microbiome.
Les études futures devraient utiliser des cohortes plus grandes et plus diversifiées pour vérifier si ces résultats s’étendent aux enfants présentant un risque génétique plus typique et pour étudier les mécanismes potentiels identifiés ici.
