La valeur d'une récente découverte biochimique peut être observée dans le cas d'un garçon de 8 ans. En août 2023, il a pu pratiquer des sports typiques, mais en novembre, il avait besoin d'un fauteuil roulant en raison d'une maladie rare qui a provoqué une aggravation de la paralysie. Dans le cadre d'une nouvelle étude, les neurologues de NYU Langone Health ont traité le garçon avec un composé expérimental qui a partiellement inversé sa baisse rapide. Deux mois après le début du traitement, il a pu à nouveau marcher de longues distances et même courir.
Publié en ligne le 9 juillet dans la revue Naturele travail tourne autour des mitochondries, les puissances des cellules humaines, où les sucres et les graisses sont « brûlés » pour produire de l'énergie. Cette production d'énergie nécessite une coenzyme Q10 (CoQ10), qui est fabriquée par les cellules humaines. Le garçon décrit dans le journal est né avec une condition potentiellement mortelle appelée carence en HPDL, qui entrave la construction de CoQ10, l'une des nombreuses maladies mitochondriales qui affectent des milliers de personnes à l'échelle nationale et accompagnent la paralysie, la rigidité des membres et la fatigue.
Le traitement expérimental de l'enfant a été rendu possible en partie par les résultats d'une étude en 2021 dirigée par Robert Banh, PhD, qui était boursier postdoctoral à l'époque dans le laboratoire de Michael E. Pacold, MD, PhD, professeur adjoint au Département de radiation de la Nyu Grossman School of Medicine et de son Perlmutter Cancer Center. Le système profondément intégré de NYU Langone a permis aux chercheurs de convertir leur travail de laboratoire en un traitement expérimental efficace.
Les travaux originaux du Dr Banh ont révélé que le bâtiment CoQ10 dans les mitochondries commence lorsque HPDL (l'enzyme hydroxyphénylpyruvate de dioxygénase) transforme un composé appelé 4-hydroxymandelate (4-HMA) en un autre appelé 4-hydroxybenzoate (4-HB). Les cellules utilisent ensuite 4-HB pour construire une partie de CoQ10 nécessaire à la production d'énergie.
Sur la base de cette découverte, le Pacold Lab a pu montrer que le 4-HMA ou le 4-HB peuvent être utilisés pour restaurer la synthèse du COQ10 et les lésions cérébrales liées au compteur chez les souris conçues pour manquer de HPDL. Dirigés par Guangbin Shi, un assistant de recherche principal au laboratoire, les chercheurs ont constaté que l'ajout de 4-HMA ou 4-HB à l'eau de ces animaux permettait à plus de 90% d'entre eux de se déplacer normalement et de vivre à l'âge adulte, au lieu de devenir paralysé et mourant.
Lorsque les chercheurs ont été approchés par les parents de l'enfant qui décrante rapidement une carence en HPDL, ils ont partagé leurs preuves avec les neurologues pédiatriques NYU Langone Claire Miller, MD, PhD et Giulietta M. Riboldi, MD, PhD. Les deux cliniciens ont ensuite travaillé avec une équipe d'experts pour garantir l'autorisation du gouvernement à traiter le garçon avec 4-HB. Le traitement a donné des résultats étonnants en moins de deux mois: il a partiellement contré la spasticité de l'enfant, une combinaison de rigidité et de paralysie.
« À notre connaissance, c'est la première démonstration que les symptômes neurologiques d'une carence en COQ10 primaire peuvent être stabilisés ou améliorés en fournissant non pas CoQ10 lui-même, mais plutôt ses précurseurs plus petits et plus facilement traités, que les cellules utilisent ensuite pour construire plus de coenzyme», a déclaré le Dr Pacold, auteur principal de la nouvelle étude dans Nature.
Au-delà des maladies rares, les fournitures cellulaires de CoQ10 sont connues pour baisser alors que les personnes développent des maladies cardiaques, le diabète et la maladie d'Alzheimer, et en chacun de nous en vieillissant. Pour ces raisons, l'industrie fournit le COQ10 en tant que complément alimentaire devrait représenter un marché d'un milliard de dollars en une décennie. Le problème, selon les auteurs de l'étude actuelle, est que même à des doses élevées, moins de 5% du COQ10 ingéré le fait dans le corps en raison de sa structure et de sa taille. Cela peut expliquer pourquoi CoQ10 n'a pas réussi à inverser les symptômes neurologiques des carences HPDL / COQ10, selon les chercheurs.
Fenêtre de récupération
Pour la présente étude, le Pacold Lab a acquis des souris conçues pour manquer de fonction HPDL, qui étaient connues pour être rapidement paralysées. L'équipe a également constaté que ces souris avaient des mitochondries plus petites que normales, ainsi que des cervelet plus petits et des cellules de Purkinje. La thérapie de remplacement avec du 4-HMA a partiellement inversé les anomalies en encourageant la construction de la version de la souris de CoQ10.
Puis, en 2023, avec les résultats de la souris dans la main, le Dr Pacold a rencontré les parents, qui avaient tous deux des mutations génétiques qui ont saboté la fonction HPDL et ont fait mourir deux de leurs enfants en bas âge. Leur autre enfant a prospéré depuis huit ans mais avait récemment diminué.
Une équipe s'est rapidement réunie pour inclure le Dr Miller et le Dr Riboldi, des membres du Bureau des sciences et de la recherche de NYU Langone, des affaires réglementaires, des opportunités technologiques et des entreprises, le Bureau de l'avocat général et l'unité de gestion des conflits d'intérêts (CIMU), et ont obtenu l'approbation de NYU Langone dans le cadre de ses politiques pour tester cliniquement 4-HB. L'équipe a ensuite obtenu l'approbation de la Federal Drug Administration américaine pour le traitement expérimental du garçon, dans un processus appelé accès élargi. Il permet aux médecins de s'occuper d'un patient atteint d'une maladie potentiellement mortelle d'utiliser un traitement expérimental lorsqu'aucune autre option n'est disponible. Avec l'approbation ultérieure du comité d'examen institutionnel de NYU Langone, le traitement du patient a commencé en décembre 2023.
Traité quotidiennement avec le composé expérimental dissous dans l'eau, le patient a vu un équilibre et une endurance améliorés au cours des semaines suivantes. Deux mois après le début de l'essai, juste avant le départ du patient de NYU Langone pour continuer à la maison, le garçon a fait une promenade d'un mille et demi avec sa famille à Central Park. La récupération, cependant, était partielle, avec quelques problèmes de spasticité et de démarche restants.
La découverte du traitement expérimental a été fortuite, se produisant pendant que le laboratoire du pacold étudiait le potentiel anticancéreux de cibler la production de CoQ10. Au cours de ce test, l'équipe a découvert que les précurseurs du COQ10 ont provoqué la récupération des processus neurodégénératifs dans l'un de ses modèles animaux. Cela a finalement conduit à un effort dans NYU Langone pour concevoir le traitement de l'enfant.
De plus, les enfants présentant des carences HPDL sont connus pour avoir une gamme de gravité de la maladie en fonction de leurs versions spécifiques de gènes variants clés, de l'absence de fonction (mortelle) aux niveaux de fonction partielle. Les équipes cliniques et de recherche théorisent que l'enfant traité avait toujours une fonction HPDL et a donc pu se développer normalement jusqu'à une certaine étape. Les données de la souris de l'équipe suggèrent qu'il y a une fenêtre temporelle dans le développement neuronal au cours de laquelle les effets de la carence en HPDL seront les plus réversibles avec le traitement précurseur de CoQ10, et après quoi le traitement aura peu d'effet. L'identification de cette fenêtre, ainsi que la dose la plus efficace, dans des études plus importantes seront au centre de la prochaine série de recherches.
NYU Langone possède la propriété intellectuelle développée dans le Pacold Lab et couvrant le traitement décrit ci-dessus, que NYU Langone et le Dr Pacold cherchent à permettre à un partenaire de développer des intermédiaires CoQ10. En avril de cette année, le Dr Pacold a reçu le prix « Mind » de la Pershing Square Foundation, qui est venu avec 750 000 $ pour soutenir ce travail.
Avec le Dr Banh, le Dr Pacold, Shi, le Dr Miller et le Dr Riboldi, les auteurs de l'étude de NYU Langone, ont inclus Sota Kuno, Quentin Spillier, Zixuan Wang et Drew Jones du Département de radiothérapie; Megan Korn et Wyatt Tran du Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire; Lia Ficaro dans le laboratoire de métabolomique; Begoña Gamallo-Lana et Adam Mar du Laboratoire de comportement des rongeurs; Matija Snuderl dans le Département de pathologie, et Soomin C. Song, PhD, dans le laboratoire d'ions.
Le Dr Banh avait été postdoc dans les laboratoires du Dr Pacold et Alec Kimmelman, MD, PhD, directeur du Perlmutter Cancer Center, avant de rejoindre la faculté en tant que professeur adjoint au Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire. Le Dr Kimmelman a récemment été nommé doyen de la NYU Grossman School of Medicine et chef de la direction de NYU Langone Health.
« Les percées de la recherche montrent leur véritable impact lorsqu'ils changent la vie d'une famille », a déclaré le Dr Kimmelman. « Grâce à une équipe extraordinaire travaillant sur notre système intégré, nous avons pu obtenir ce traitement en toute sécurité et efficacement d'un banc dans le laboratoire à un patient dans le besoin. »
Les auteurs d'autres institutions étaient Alejandro Rey Hipolito, Tao Lin et Roy Sillitoe dans les départements de pathologie et d'immunologie au Baylor College of Medicine et au Jan et Dan Duncan Neurological Research Institute of Texas Children's Hospital; ainsi que Salsabiel El Nagar et Alexandra Joyner dans le programme de biologie du développement du Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
The research was supported by National Institutes of Health grants NIGMS R35 MIRA 1R35GM147119 and NCI R37CA289040, Perlmutter Cancer Center grant P30CA016087, a Damon Runyon-Rachleff Innovation Award, Dale Frey Breakthrough awards DRR 63-20 and DRG-50-22, Tara Miller Melanoma Foundation / MRA Young Investigator Award 668365 et American Cancer Society Research Scholar Award RSG-21-115-01-MM. Un financement supplémentaire est venu du Harry J. Lloyd Charitable Trust, d'un prix Irma T. Hirschl Career Scientist, d'une conquête CONORT CONQUER CANCERNALEMENT, et des opportunités et des entreprises de technologie de santé de NYU Langone.
La partie clinique de la recherche a été soutenue par une subvention NYU CTSA (comprend UL1 TR001445, KL2 TR001446 et TL1 TR001447) et par le financement fourni par un prix Pershing Square Sohn Cancer de la Pershing Square Foundation.
Le Dr Pacold, le Dr Banh, Shi et Spille plus sont des co-inventeurs sur des brevets liés à l'utilisation de 4-HMA, 4-HB et des analogues dans le diagnostic et le traitement des maladies neurodéveloppementales et autres attribuées à l'Université de New York. Le traitement a été mené et supervisé par Miller et Riboldi dans le cadre d'un plan institutionnel de gestion des conflits d'intérêt mis en œuvre par NYU Langone Health conformément à ses politiques. Pacold a consulté sur le protocole clinique, tandis que le Dr Miller et le Dr Riboldi ont dirigé le cours du traitement conformément au plan.
