Dans une étude récente publiée dans Virologieles chercheurs ont recherché des médicaments à action directe contre le coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) qui entrent en compétition pour les poches de liaison aux nucléotides (NBP) des protéines du SRAS-CoV-2.
Sommaire
Arrière plan
Le SRAS-CoV-2 appartient au sous-groupe des bêta-coronavirus (β-CoV) de la famille des Coronaviridae dans l’ordre des Nidovirales. Il infecte plusieurs espèces de mammifères, dont l’homme, provoquant des infections respiratoires aiguës. Il s’agit d’un virus à acide ribonucléique (ARN) monocaténaire à sens positif enveloppé avec un génome de 13 kilobases ayant 14 cadres de lecture ouverts (ORF). L’extrémité 5ˈ du génome du SRAS-CoV-2 a les ORF 1a et 1b qui codent pour les polyprotéines, pp1a et pp1ab, qui se traduisent par des protéines non structurelles (NSP) 1 à 16. Les 3ˈ restants, un tiers du génome, codent pour des protéines structurelles, y compris pointe (S), membrane (M), enveloppe (E) et nucléocapside (N).
Le SRAS-CoV-2 a évolué avec plus de 40 000 variantes génomiques depuis son émergence en 2019. La pandémie déclenchée par le SRAS-CoV-2 continue de faire des victimes dans le monde entier. Par conséquent, il existe un besoin urgent de médicaments antiviraux qui pourraient lutter contre sa récurrence et l’émergence de nouvelles variantes préoccupantes (COV). Les biologistes ont élaboré des structures 3D de presque toutes les protéines du SRAS-CoV-2 sur une courte période, qui sont désormais toutes disponibles dans la Protein Data Bank (PDB) et pourraient aider à la découverte de médicaments basés sur la structure.
Auparavant, les chercheurs ont formulé des dérivés de nucléotides en concurrence avec les nucléotides physiologiques pour se lier aux NBP des protéines virales en tant que médicaments antiviraux. Par exemple, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé l’azidothymidine (AZT) comme médicament anti-virus de l’immunodéficience humaine (VIH) qui agit contre sa protéine transcriptase inverse (RT).
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont tenté de réutiliser des composés pharmacologiquement actifs qui se lient aux NBP de six protéines du SRAS-CoV-2. Ils ont spécifiquement ciblé nsp12, nsp13, nsp14 domaine C-terminal (CTD) et domaine N-terminal (NTD), nsp15, nsp16 et protéine N. Ils ont identifié ces NBP à l’aide des structures atomiques disponibles dans la PDB. De même, ils ont déployé une structure assistée en silicone criblage virtuel de trois bibliothèques pour une identification rapide d’antiviraux multi-cibles et efficaces contre le SRAS-CoV-2.
L’approche multi-cibles à molécule unique (SMMT) a aidé les chercheurs à obtenir plusieurs petites molécules potentielles anti-SARS-CoV-2 avec des caractéristiques multi-cibles. Ils ont utilisé la calorimétrie isotherme (ITC) pour mesurer les paramètres de liaison, tels que l’affinité et la cinétique, des composés antiviraux identifiés. Enfin, l’équipe a utilisé des tests cellulaires SARS-CoV-2 pour confirmer l’activité antivirale d’un sous-ensemble de ces composés.
L’équipe a réalisé l’amarrage moléculaire de plusieurs nucléotides mono- et tri-phosphate (NMP/NTP) [(e.g., adenosine mono- and tri-phosphate (AMP and ATP)], et le remdesivir. Ce dernier, un promédicament nucléotidique d’un analogue de l’adénosine, a servi de contrôle positif. Les chercheurs ont marqué n’importe quelle molécule comme candidat-médicament potentiel si elle présentait une gamme de toxicité de molécule et des propriétés pharmacocinétiques (PK) favorables. Ils ont utilisé l’outil en ligne SwissADME pour en silicone analyse de similarité médicamenteuse qui a caractérisé les molécules sélectionnées en fonction de leurs propriétés d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion (ADME).
En outre, l’équipe a utilisé le modèle BOILED-Egg (Brain Or IntestinaL EstimateD permeation) pour prédire l’absorption gastro-intestinale (GI) d’un composé ou la perméation de la barrière hémato-encéphalique (BBB) et l’analyse du substrat/non-substrat de la glycoprotéine P (Pgp).
Résultats de l’étude
Étant donné que les nucléosides/nucléotides sont les éléments constitutifs de l’ARN, c’est-à-dire du génome viral, la ou les molécules ciblant l’échafaudage nucléosidique pourraient être des molécules antivirales prometteuses. Bien qu’il soit difficile d’évaluer la in vivo comportement de ces molécules, en silicone se sont avérées très utiles pour fournir des preuves solides de l’interaction de toute molécule médicamenteuse avec la protéine cible et de sa biodisponibilité à l’intérieur de l’organisme hôte.
Tout d’abord, les chercheurs ont sélectionné les 30 principaux composés dont l’énergie de liaison était égale ou supérieure au contrôle positif dans l’ensemble sélectionné des protéines SARS-CoV-2. L’équipe a prédit la ressemblance aux médicaments des dix meilleurs composés parmi ces 30. Ils ont obtenu l’énergie de liaison finale après l’amarrage moléculaire des composés. Bien que ces dix composés aient des énergies de liaison élevées pour les cibles virales, leurs paramètres physico-chimiques pour la similarité aux médicaments n’ont pas montré de propriétés acceptables.
En outre, l’équipe a évalué ces composés à l’aide des critères thermodynamiques, qui n’ont donné que trois composés supérieurs avec un potentiel anti-SARS-CoV-2. Il s’agissait de l’olaparib, de l’INCB28060 et du VX-809. Fait intéressant, trois composés prometteurs de chaque bibliothèque partageaient également des acides aminés interagissant similaires. De plus, trois des neuf composés potentiels (INCB28060, Darglitazone Sodium et Columbianadin) ont montré une activité antivirale substantielle dans différents in vitro dosages. Le composé le plus efficace était la darglitazone sodique, qui avait une valeur de concentration efficace demi-maximale (CE50) inférieure à 10 µM.
Les trois candidats-médicaments ont également montré des propriétés inhibitrices, mais INCB28060 et Darglitazone Sodium avaient la plus grande activité anti-SARS-CoV-2. Fait intéressant, il a été prouvé que Columbianadin possède des propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et antitumorales et est également un inhibiteur des canaux calciques voltage-dépendants (Ca2+). L’effet antiviral de Columbianadin contre le SRAS-CoV-2 via la modulation de l’activité du canal ionique nécessite des investigations expérimentales supplémentaires.
Conclusion
L’étude actuelle a souligné l’utilité des méthodes basées sur la structure pour découvrir une molécule médicamenteuse potentielle qui pourrait cibler plusieurs protéines du SRAS-CoV-2. Selon les auteurs, ces molécules médicamenteuses sont en cours d’évaluation clinique et pourraient bientôt être réutilisées pour une thérapie antivirale contre le SRAS-CoV-2.
