Dans un article récemment publié dans la revue PLOS PATHOGÈNES, les scientifiques ont résumé les manifestations cliniques aiguës et prolongées de l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). L’examen fournit également un aperçu de la puissance et de l’utilité des modèles animaux précliniques pour comprendre les détails mécanistes de la maladie à coronavirus aiguë et longue 2019 (COVID-19).
Bilan : Une fois le virus éliminé, des modèles précliniques peuvent-ils être utilisés pour la recherche sur le long COVID ? Crédit d’image : Dmitry Demidovich/Shutterstock
Conséquences aiguës et longues du COVID
Le SRAS-CoV-2, l’agent pathogène responsable du COVID-19, est un virus respiratoire appartenant à la famille des bétacoronavirus humains. Le virus attaque principalement les cellules épithéliales respiratoires et induit une grande variété de symptômes, notamment de la fièvre, de la toux, de la fatigue, des maux de tête, de la dyspnée, une perte de goût et d’odorat, des complications neurologiques et rarement une coagulation sanguine.
Bien qu’elle reste la plupart du temps asymptomatique ou légèrement symptomatique, l’infection aiguë par le SRAS-CoV-2 peut entraîner des complications respiratoires graves, une défaillance multiviscérale et même la mort chez les personnes sensibles.
Les symptômes de la COVID-19 ne disparaissent pas toujours avec la résolution de la primo-infection aiguë. Environ 30 à 75 % des patients atteints de COVID-19 continuent de présenter des symptômes spécifiques même après la guérison clinique. Cette condition est appelée « COVID long ». Les symptômes COVID longs les plus courants sont la fatigue, la dyspnée, l’arthralgie, la myalgie, les complications cardiaques et les problèmes de mémoire.
Selon le National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Royaume-Uni, les longs symptômes de COVID peuvent persister pendant 4 à 12 semaines ou, dans certains cas, même plus longtemps. Par conséquent, on a émis l’hypothèse que l’inflammation prolongée, la persistance virale et les réactions auto-immunes induites par le virus pourraient être responsables des manifestations à long terme du COVID-19.
Comme pour le COVID-19 aigu, les symptômes du COVID-19 long sont plus fréquents chez les personnes âgées et celles souffrant de comorbidités. Il a été démontré que les cytokines pro-inflammatoires étaient prédictives d’un long COVID dans des études examinant des biomarqueurs potentiels lors de la récupération d’une infection aiguë. De plus, des taux sanguins accrus d’urée, de D-dimères et de protéine C-réactive et des taux réduits de lymphocytes sont associés à des symptômes de COVID longs.
La COVID-19 aiguë comprend des symptômes présents jusqu’à 4 semaines. Le virus vivant est généralement présent dans les voies respiratoires pendant 1 semaine pso, avec une variabilité entre les individus. Les symptômes courants de la COVID-19 aiguë sont résumés et comprennent des manifestations pulmonaires et systémiques. COVID long ou PASC comprend des symptômes persistants présents 4 semaines après l’infection aiguë. La gamme variée de complications multiorganiques du PASC est résumée. COVID-19, maladie à coronavirus 2019 ; PASC, Séquelles post-aiguës de COVID-19 ; pso, apparition post-symptôme.
Modèles animaux COVID-19 pour étudier les conséquences à long terme du COVID
Plusieurs modèles animaux, y compris des souris, des hamsters, des furets, ainsi que des primates non humains, ont été utilisés tout au long de la pandémie pour étudier la dynamique de transmission et d’infection du SRAS-CoV-2 et les interventions thérapeutiques.
Complications respiratoires
Des études portant sur les complications respiratoires liées à la longue COVID chez les hamsters ont montré la persistance de la réponse immunitaire même après l’élimination systémique du SRAS-CoV-2. Une infiltration soutenue de cellules immunitaires dans les poumons, ainsi que la présence de pneumonie et de lésions pulmonaires, ont été observées chez des primates non humains après une guérison clinique du COVID-19.
Étant donné que les symptômes courants du long COVID sont connus pour être associés à une réponse immunitaire soutenue, ces modèles animaux pourraient être utilisés pour étudier l’étiologie des complications respiratoires prolongées.
D’autre part, les modèles de furet ne sont pas considérés comme adaptés aux études sur le long COVID car ils ne développent qu’une légère infection par le SRAS-CoV-2 des voies respiratoires supérieures.
Chez des souris humanisées exprimant des cellules immunitaires humaines et l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (ACE2), des réponses immunitaires et inflammatoires innées persistantes, la présence soutenue d’ARN viral, une perte de poids et une fibrose pulmonaire ont été remarquées 28 jours après l’infection par le SRAS-CoV-2 . Ainsi, les souris humanisées pourraient servir de modèle précieux pour les études sur le long COVID.
Les quatre principaux groupes de modèles animaux (hamsters, souris, furets et PNH) sont décrits avec les manifestations humaines correspondantes du PASC. COVID-19, maladie à coronavirus 2019 ; NHP, primate non humain ; PASC, Séquelles post-aiguës du COVID-19.
Complications multiorganiques et systémiques
Les modèles animaux qui pourraient être utilisés pour étudier les complications multiorganiques du long COVID comprennent les souris, les furets et les hamsters humains exprimant l’ACE2. Chez ces animaux, la présence d’ARN viral a été observée dans de multiples organes en dehors des voies respiratoires. Chez les hamsters, une perte osseuse progressive a été observée 60 jours après l’infection.
On a constaté que les primates non humains présentaient des manifestations cliniques et des réponses immunitaires systémiques similaires à celles des patients atteints de COVID-19 pendant la phase post-aiguë de l’infection. Ainsi, ces animaux pourraient être utilisés pour étudier les dommages induits par le système immunitaire observés dans le long COVID.
Complications cardiovasculaires
Les palpitations cardiaques, les douleurs thoraciques et la myocardite sont des symptômes courants du long COVID, indiquant l’implication du système cardiovasculaire. Les hamsters pourraient servir de modèle précieux pour étudier les complications cardiaques à long COVID car ils présentent des dommages cardiovasculaires (épaississement de la paroi ventriculaire, augmentation du rapport masse ventriculaire/masse corporelle et fibrose coronarienne interstitielle) jusqu’à 14 jours après l’infection.
Des souris humanisées et des primates non humains pourraient également être utilisés pour étudier les complications cardiaques, car l’ARN viral a été détecté dans leurs tissus cardiaques 5 à 6 semaines après l’infection.
Complications neurologiques
Des complications neuropsychiatriques, notamment un dysfonctionnement olfactif, des maux de tête, un déclin cognitif, une dépression et une anxiété, ont été observées chez des patients atteints de longue durée de COVID.
Des études portant sur le dysfonctionnement olfactif chez les hamsters infectés par le SRAS-CoV-2 ont indiqué que le virus cause de graves dommages à l’épithélium olfactif pendant la phase d’infection aiguë. Cependant, une restauration régulière de la fonction olfactive a été observée peu de temps après la clairance virale.
Concernant les effets à long terme, une perturbation persistante des activités cognitives et comportementales a été observée chez les hamsters suite à une infection par le SRAS-CoV-2. Dans l’ensemble, ces observations mettent en évidence l’importance des modèles de hamster dans l’étude des résultats neurologiques à long terme du COVID-19.
Interventions thérapeutiques pour le long-COVID
Plusieurs essais cliniques sont en cours pour identifier les interventions thérapeutiques potentielles pour les longs COVID. La plupart de ces essais étudient les options de traitement des complications respiratoires, certains se concentrant sur les manifestations extra-respiratoires.
Un essai clinique de phase 2 impliquant des patients atteints de COVID depuis longtemps étudie l’efficacité thérapeutique de la ribonucléase RSLV-132, une protéine de fusion RNase-Fc qui empêche l’activation aberrante du système immunitaire inné. Étant donné que la présence persistante d’ARN viral sous-génomique a été observée chez des primates non humains, ils peuvent servir de système modèle vital pour étudier l’efficacité thérapeutique de la ribonucléase RSLV-132.
Le pyruvate de sodium, dont on a constaté qu’il réduisait les symptômes du long COVID chez les patients, pourrait être testé pour une caractérisation thérapeutique détaillée chez les hamsters en raison de leurs similitudes avec les humains dans la présentation de symptômes multiorganiques du long COVID.
Dans l’ensemble, ces observations mettent en évidence l’importance de différents modèles animaux dans l’exploration de la pathogenèse du long COVID et des interventions thérapeutiques.
