Le glioblastome, la forme la plus courante et la plus mortelle de cancer du cerveau, se développe rapidement pour envahir et détruire les tissus cérébraux sains. La tumeur envoie des vrilles cancéreuses dans le cerveau qui rendent l’ablation chirurgicale de la tumeur extrêmement difficile, voire impossible.
Maintenant, les scientifiques de Salk ont découvert que le traitement d’immunothérapie anti-CTLA-4 conduit à une survie considérablement plus élevée des souris atteintes de glioblastome. De plus, ils ont découvert que cette thérapie dépendait de cellules immunitaires appelées lymphocytes T CD4+ infiltrant le cerveau et déclenchant les activités destructrices de tumeurs d’autres cellules immunitaires appelées microglie, qui résident en permanence dans le cerveau.
Publié dans Immunité le 11 août 2023, les résultats montrent l’avantage d’exploiter les propres cellules immunitaires du corps pour lutter contre le cancer du cerveau et pourraient conduire à des immunothérapies plus efficaces pour traiter le cancer du cerveau chez l’homme.
Il n’existe actuellement aucun traitement efficace pour le glioblastome ; un diagnostic aujourd’hui est essentiellement une condamnation à mort. Nous sommes extrêmement enthousiastes à l’idée de trouver un schéma d’immunothérapie qui utilise les propres cellules immunitaires de la souris pour combattre le cancer du cerveau et conduit à un rétrécissement considérable, et dans certains cas à l’élimination, de la tumeur. »
Professeur Susan Kaech, auteur supérieur et directeur du centre de NOMIS pour l’immunobiologie et la pathogenèse microbienne
Lorsque les traitements anticancéreux standard comme la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie cessent d’être efficaces, les médecins se tournent de plus en plus vers l’immunothérapie. L’immunothérapie encourage les propres cellules immunitaires du corps à rechercher et à détruire les cellules cancéreuses. Bien qu’elle ne soit pas universelle, l’immunothérapie fonctionne sur de nombreuses tumeurs et a fourni à de nombreux patients des réponses anticancéreuses fortes et durables. Kaech voulait trouver de nouvelles façons d’exploiter le système immunitaire pour développer des traitements plus sûrs et durables pour le cancer du cerveau.
Son équipe a découvert trois outils de lutte contre le cancer qui ont été quelque peu négligés dans la recherche sur le cancer du cerveau et qui peuvent coopérer et attaquer efficacement le glioblastome : un médicament d’immunothérapie appelé anti-CTLA-4 et des cellules immunitaires spécialisées appelées cellules T CD4+ et microglie.
L’immunothérapie anti-CTLA-4 agit en empêchant les cellules de fabriquer la protéine CTLA-4, qui, si elle n’est pas bloquée, inhibe l’activité des lymphocytes T. C’était le premier médicament d’immunothérapie conçu pour stimuler notre système immunitaire pour lutter contre le cancer, mais il a été rapidement suivi par un autre, l’anti-PD-1, moins toxique et plus largement utilisé. La question de savoir si l’anti-CTLA-4 est un traitement efficace du glioblastome reste inconnue puisque l’anti-PD-1 a prévalu dans les essais cliniques. Malheureusement, l’anti-PD-1 s’est avéré inefficace dans plusieurs essais cliniques sur le glioblastome ; un échec qui a inspiré Kaech à voir si l’anti-CTLA-4 serait différent.
Quant aux cellules immunitaires spécialisées, les cellules T CD4+ sont souvent négligées dans la recherche sur le cancer au profit d’une cellule immunitaire similaire, la cellule T CD8+, car les cellules T CD8+ sont connues pour tuer directement les cellules cancéreuses. Les microglies vivent à plein temps dans le cerveau, où elles patrouillent à la recherche d’envahisseurs et réagissent aux dommages ; il n’était pas clair si elles jouaient un rôle dans la mort tumorale.
Tout d’abord, les chercheurs ont comparé la durée de vie de souris atteintes de glioblastome lorsqu’elles étaient traitées avec des anti-CTLA-4 par rapport à des anti-PD-1. Après avoir découvert que le blocage de CTLA-4 prolongeait considérablement leur durée de vie, mais pas le blocage de PD-1, l’équipe a cherché à comprendre ce qui avait rendu ce résultat possible.
Ils ont découvert qu’après un traitement anti-CTLA-4, les lymphocytes T CD4+ sécrétaient une protéine appelée interféron gamma qui faisait que la tumeur émettait des « indicateurs de stress » tout en alertant simultanément la microglie pour qu’elle commence à manger ces cellules tumorales stressées. En engloutissant les cellules tumorales, la microglie présenterait des fragments de tumeur à leur surface pour garder les lymphocytes T CD4+ attentifs et produire plus d’interféron gamma- ; créant un cycle qui se répète jusqu’à ce que la tumeur soit détruite.
« Notre étude démontre la promesse des anti-CTLA-4 et décrit un nouveau processus par lequel les lymphocytes T CD4 + et d’autres cellules immunitaires résidentes du cerveau s’associent pour tuer les cellules cancéreuses », explique le co-premier auteur Dan Chen, chercheur postdoctoral au laboratoire de Kaech.
Pour comprendre le rôle de la microglie dans ce cycle, les chercheurs ont collaboré avec le co-auteur et professeur Salk Greg Lemke, titulaire de la chaire Françoise Gilot-Salk. Pendant des décennies, Lemke a étudié des molécules critiques, appelées récepteurs TAM, utilisées par la microglie pour envoyer et recevoir des messages cruciaux. Les chercheurs ont découvert que les récepteurs TAM disaient à la microglie d’engloutir les cellules cancéreuses dans ce nouveau cycle.
« Nous avons été stupéfaits par cette nouvelle codépendance entre la microglie et les lymphocytes T CD4+ », déclare le co-premier auteur Siva Karthik Varanasi, chercheur postdoctoral au laboratoire de Kaech. « Nous sommes déjà enthousiasmés par tant de nouvelles questions biologiques et de solutions thérapeutiques qui pourraient radicalement changer le traitement des cancers mortels comme le glioblastome. »
Relier les pièces de ce puzzle qui tue le cancer rapproche plus que jamais les chercheurs de la compréhension et du traitement du glioblastome.
« Nous pouvons maintenant réinventer le traitement du glioblastome en essayant de transformer la microglie locale qui entoure les tumeurs cérébrales en tueurs de tumeurs », déclare Kaech, titulaire de la chaire NOMIS. « Le développement d’un partenariat entre les lymphocytes T CD4+ et la microglie crée un nouveau type de réponse immunitaire productive que nous ne connaissions pas auparavant. »
Ensuite, les chercheurs examineront si ce cycle cellulaire tueur de cancer est présent dans les cas de glioblastome humain. De plus, ils visent à examiner d’autres modèles animaux avec différents sous-types de glioblastome, élargissant leur compréhension de la maladie et des traitements optimaux.
Les autres auteurs incluent Toshiro Hara, Kacie Traina, Ming Sun, Bryan McDonald, Yagmur Farsakoglu, Josh Clanton, Shihao Xu, Lizmarie Garcia-Rivera, Thomas H. Mann, Victor Du, H. Kay Chung, Ziyan Xu, Victoria Tripple, Eduardo Casillas , Shixin Ma, Carolyn O’Connor, Qiyuan Yang, Ye Zheng et Tony Hunter de Salk.
Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (CA195613), le Cancer Research Institute, la Damon Runyon Cancer Research Foundation et une bourse du National Cancer Center.
