L’ADN à l’intérieur de nos cellules est constamment endommagé, et l’un des pires types de dommages est la cassure double brin, lorsque les deux côtés de l’hélice de l’ADN sont coupés en même temps. Les cellules saines peuvent normalement réparer ces cassures à l’aide de systèmes de réparation très précis, mais lorsque ces systèmes tombent en panne, les cellules ont parfois recours à une méthode de sauvegarde moins précise. Aujourd’hui, les scientifiques de Scripps Research ont découvert quand et comment cette voie de réparation de secours est activée, et comment le processus pourrait être inversé contre les cellules cancéreuses qui en dépendent pour survivre.
L'étude, publiée dans Rapports de cellules le 28 octobre 2025, s'est concentré sur une protéine qui déroule les brins tordus de matériel génétique, y compris les enchevêtrements ARN-ADN appelés boucles R. Ces « nœuds » temporaires et nocifs se forment lorsque l'ARN nouvellement créé adhère à sa matrice d'ADN au lieu de se détacher, laissant un brin d'ADN exposé.
Les boucles R sont importantes pour de nombreuses fonctions cellulaires différentes, mais elles doivent être étroitement contrôlées. S’ils ne sont pas correctement régulés, ils peuvent s’accumuler à des niveaux nocifs et provoquer une instabilité du génome. »
Xiaohua Wu, auteur principal, professeur à Scripps Research
L'étude s'est concentrée sur un type de protéine hélicase, une classe de moteurs moléculaires qui dénouent les enchevêtrements génétiques, appelée sénataxine (SETX). Les mutations SETX sont connues pour leur rôle dans des troubles neurologiques rares, notamment l'ataxie et une forme de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Des mutations SETX sont également retrouvées dans certains types de cancers de l’utérus, de la peau et du sein. Cela soulève la question de savoir comment les cellules tumorales parviennent à survivre au stress provoqué par des boucles R excessives.
Pour enquêter, l'équipe de Wu a utilisé des cellules déficientes en SETX avec des niveaux élevés de boucles R et a suivi leur réaction lorsque des cassures double brin se produisaient sur les sites des boucles R. Comme prévu, ces cellules ont montré une augmentation des dommages à l’ADN, mais elles sont également passées à un mode de réparation effréné.
« Nous avons été surpris mais ravis de constater que la cellule active un mécanisme de réparation d'urgence de l'ADN appelé réplication induite par rupture (BIR) », explique Wu.
Ce mécanisme BIR sauve normalement les fourches d’ADN endommagées lors de la réplication, mais il peut également servir de système de sauvegarde pour les cassures double brin. Le processus implique des protéines qui copient rapidement de grandes sections d’ADN pour réparer les brins cassés, contrairement aux réparations plus petites et plus précises de la voie de réparation habituelle. Mais comme le BIR copie l’ADN de manière si étendue et si rapide, il introduit souvent des erreurs.
« C'est comme une équipe de réparation d'urgence qui travaille intensément mais commet plus d'erreurs », explique Wu.
Les chercheurs ont découvert que lorsque SETX est absent, des boucles R s'accumulent au niveau des sites de rupture, brouillant les signaux de réparation normaux de la cellule. Les extrémités brisées de l'ADN sont trop coupées, exposant de longues étendues d'ADN simple brin, ce qui attire à son tour la machinerie BIR, notamment PIF1, une hélicase essentielle au processus BIR. La combinaison de brins d’ADN exposés et de PIF1 relance le BIR pour la réparation des dommages.
Malgré sa nature sujette aux erreurs, le BIR peut maintenir en vie les cellules déficientes en SETX, mais il crée également une faiblesse critique. Les cellules deviennent dépendantes du BIR pour leur survie, ce qui signifie que si le BIR est bloqué, les cellules n’ont aucun moyen de réparer les cassures et elles meurent. Ce concept, connu sous le nom de létalité synthétique, est à la base de plusieurs thérapies ciblées modernes contre le cancer.
L'équipe de Wu a découvert que les cellules déficientes en SETX dépendent fortement de trois protéines liées au BIR : PIF1, RAD52 et XPF.
« Ce qui est important, c'est que ces éléments ne sont pas essentiels dans les cellules normales, ce qui signifie que nous pourrions tuer sélectivement les tumeurs déficientes en SETX », explique Wu.
Les résultats sont prometteurs, mais Wu note qu’il faudra du temps pour les traduire en traitement.
« Nous explorons actuellement des moyens d'inhiber ces facteurs BIR, en essayant de trouver ceux ayant la bonne activité et une faible toxicité », ajoute-t-elle.
Son laboratoire étudie également quels types de tumeurs accumulent les niveaux les plus élevés de boucles R et dans quelles conditions. L’identification des meilleurs cancers candidats pour une thérapie ciblée par BIR constituera une prochaine étape importante.
Bien que le déficit en SETX ne soit pas la mutation cancéreuse la plus courante, de nombreuses tumeurs accumulent des boucles R via d'autres mécanismes, tels que l'activation d'un oncogène ou la signalisation hormonale comme les œstrogènes dans certains cancers du sein. Cela signifie que les opportunités thérapeutiques pourraient s’appliquer à un ensemble plus large de cancers, pas seulement à ceux présentant des mutations SETX.
En plus de Wu, les auteurs de l'étude « La réplication induite par la rupture est activée pour réparer les cassures double brin associées à la boucle R dans les cellules déficientes en SETX » incluent Tong Wu, Youhang Li, Yuqin Zhao et Sameer Bikram Shah de Scripps Research ; et Linda Z. Shi de l'Université de Californie à San Diego.
