Certains patients atteints de syndromes myélodysplasiques, comme la leucémie myéloïde aiguë, bénéficient d’un médicament de chimiothérapie appelé décitabine qui freine la croissance du cancer. Mais beaucoup d’autres sont résistants aux effets de la décatibine ou deviennent résistants avec le temps. Les chercheurs du Wilmot Cancer Institute ont découvert un « tiraillement génomique » dans des études animales qui pourrait influencer la façon dont certains patients – ou certains cancers – réagissent à la décitabine.
Dans une étude publiée dans la revue Développement, les enquêteurs de Wilmot ont découvert que la décitabine amène différentes régions de l’ADN à s’engager dans une lutte acharnée pour un activateur de gène, appelé H2A.Z. S’il y a trop peu de cet activateur génique, l’expression des gènes s’arrête, entraînant la mort des cellules. Cependant, de nombreux types de cancer présentent des taux très élevés de H2A.Z, ce qui peut les aider à surmonter ce bras de fer induit par la décitabine, permettant ainsi au cancer de se développer.
« Il y a deux ans, nous avons publié un article dans lequel nous identifiions différents sous-types de cancer du sein en fonction de la quantité de H2A.Z dans les tumeurs », a déclaré Patrick Murphy, PhD, professeur adjoint de génétique et de biologie biomédicales au centre médical de l’Université de Rochester et membre du programme de génétique, d’épigénétique et de métabolisme de Wilmot, qui a dirigé les études. « Si nos résultats se confirment chez l’homme, nous pourrons peut-être classer les patients en fonction de la quantité de H2A.Z présente dans leur tumeur, puis décider si cette thérapie sera plus ou moins efficace. Elle pourrait donc éventuellement être utilisé parallèlement aux diagnostics de médecine personnalisée.
H2A.Z est une histone, une classe de protéines autour de laquelle l’ADN s’enroule. Différents types d’histones enroulent l’ADN plus étroitement, le gardant protégé, ou plus lâchement, permettant à l’ADN d’être lu et transformé en protéines qui remplissent les nombreuses fonctions d’une cellule.
H2A.Z se lie faiblement à l’ADN, aidant ainsi à activer les gènes voisins. Pendant longtemps, on a cru qu’il se liait uniquement aux régions de l’ADN contenant le code des protéines. Cependant, Murphy et son associé postdoctoral Fanju Meng, PhD, ont découvert que H2A.Z se lie également à « l’ADN indésirable » non codant du poisson zèbre.
C’est à ce moment-là que nous avons commencé à nous demander : peut-être qu’il ne fait pas ce que nous pensons qu’il fait, ou peut-être qu’il fait quelque chose de plus. Nous avons toujours considéré H2A.Z comme un facteur qui affecte les gènes et contribue à leur activation. Alors, quand nous avons commencé à le voir à différents endroits, nous avons commencé à poser davantage de questions. »
Patrick Murphy, PhD, professeur adjoint de génétique et de biologie biomédicales, centre médical de l’Université de Rochester
Des recherches remontant au début des années 2000 ont fait allusion à un lien obscur entre le H2A.Z et la décitabine. Des études plus récentes montrent également que la décitabine peut activer des parties d’« ADN indésirable » non codant, mais ces études n’ont pas réussi à expliquer exactement comment cela se produit.
Financés en partie par une récompense pilote du Centre des sciences de la santé environnementale de l’URMC, Murphy et Meng ont testé le lien entre la décitabine et le H2A.Z en utilisant des embryons de poisson zèbre. Le traitement des embryons avec de la décitabine a attiré H2A.Z vers des régions non codantes de l’ADN, les réactivant et les éloignant de l’ADN codant, ce qui a réduit l’expression des gènes, tué les cellules et retardé la croissance des embryons. Dans les embryons qui exprimaient des niveaux élevés de H2A.Z – ; imitant certains cancers – ; il y avait suffisamment de H2A.Z pour se lier aux régions codantes et non codantes et l’expression des gènes et le développement de l’embryon étaient normaux.
Le même effet a été observé avec un produit chimique toxique, appelé TDCIPP, largement utilisé dans les retardateurs de flamme et les pesticides et qui a été trouvé dans l’urine humaine et le lait maternel. La toxine a provoqué le déplacement de H2A.Z des régions d’ADN codantes vers des régions d’ADN non codantes, réduisant ainsi l’expression des gènes et perturbant le développement de l’embryon. Mais les embryons surexprimés par H2A.Z ont pu surmonter le bras de fer et ont été protégés des effets négatifs de la toxine.
« Ces facteurs de stress externes – décitabine et TDCIPP – détournent des aspects essentiels de la machinerie cellulaire pour provoquer la mort cellulaire », a déclaré Murphy. « Notre étude identifie des vulnérabilités critiques dont on peut tirer parti pour améliorer les futures thérapies contre le cancer. »
Des recherches supplémentaires sont toutefois nécessaires pour confirmer que ce mécanisme se produit également chez les humains et pour comprendre comment des séquences d’ADN indésirables sont capables de détourner H2A.Z. Comme premier pas dans cette direction, Murphy et Meng étudieront bientôt ce mécanisme dans les cellules souches embryonnaires de souris, faisant ainsi le saut chez les mammifères.
