Une étude co-dirigée par des scientifiques de l'UCLA a révélé que cibler une protéine appelée endocan et sa voie de signalisation associée pourrait constituer une nouvelle approche prometteuse pour traiter le glioblastome, un type agressif et mortel de cancer du cerveau.
L'équipe de chercheurs a découvert que l'endocan, produit par les cellules endothéliales tapissant les vaisseaux sanguins de la tumeur, active le PDGFRA, un récepteur sur les cellules du glioblastome qui pilote la croissance tumorale et rend le cancer résistant aux thérapies standards telles que les radiations.
La découverte, publiée dans Communications naturellessuggère une voie vers le développement de thérapies qui inhibent spécifiquement cette interaction non seulement pour ralentir la croissance tumorale, mais aussi pour rendre le glioblastome plus vulnérable aux traitements existants.
« En ciblant les interactions entre le glioblastome et les cellules endothéliales vasculaires, nous pouvons développer des traitements qui empêchent la tumeur de s'adapter et de survivre. Cela pourrait également améliorer l'efficacité des traitements, en particulier la radiothérapie, les rendant ainsi plus efficaces dans la lutte contre ce cancer agressif », a déclaré le Dr. Harley Kornblum, directeur du centre de recherche intellectuelle et développementale de l'UCLA, professeur de psychiatrie, de pédiatrie et de pharmacologie moléculaire et médicale à la faculté de médecine David Geffen de l'UCLA et. co-auteur principal de l’étude.
Il est impératif d’améliorer l’efficacité des traitements contre le glioblastome. La durée de vie moyenne d’une personne diagnostiquée avec une tumeur cérébrale n’est que de 12 à 15 mois, et seulement 5 % environ des personnes diagnostiquées avec un glioblastome sont en vie cinq ans après leur diagnostic.
Un défi majeur dans le traitement du glioblastome réside dans sa complexité. Les tumeurs cérébrales dépendent souvent des cellules des vaisseaux sanguins, également appelées cellules endothéliales vasculaires, pour alimenter leur croissance. Ces vaisseaux sanguins tumoraux fournissent non seulement de l’oxygène et des nutriments, mais produisent également des molécules qui aident la tumeur à survivre. Comprendre le fonctionnement de ces interactions est essentiel pour trouver de nouveaux traitements et arrêter la progression du glioblastome, a déclaré Kornblum.
Pour comprendre comment le glioblastome interagit avec les cellules des vaisseaux sanguins voisins pour alimenter sa croissance, l'équipe a d'abord utilisé une base de données développée dans une étude précédente pour déterminer quelles molécules sont produites dans les vaisseaux sanguins tumoraux et comment elles fonctionnent. Grâce à cette plateforme, l’équipe a identifié l’endocan comme une molécule candidate clé pour stimuler la croissance tumorale.
Pour explorer le rôle fonctionnel de l'endocan dans les tumeurs cérébrales, les scientifiques ont utilisé une combinaison de modèles expérimentaux, notamment l'étude des cellules de glioblastome et des cellules des vaisseaux sanguins provenant de patients, l'expérimentation avec des souris génétiquement modifiées dépourvues d'endocan et le test du comportement des tumeurs dans des modèles de laboratoire.
Grâce à ces expériences, l'équipe a découvert que différentes régions de la tumeur jouent des rôles fonctionnels distincts et qu'Endocan soutient non seulement la croissance tumorale, mais définit également la géographie de la tumeur, en particulier les régions marginales agressives qui subsistent souvent après la chirurgie. Autrement dit, endocan aide à définir les caractéristiques moléculaires de cette région marginale.
« Résoudre la façon dont les tumeurs s'organisent est un défi important », a déclaré Kornblum, qui est également membre du UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center et du centre Eli et Edythe Broad de médecine régénérative et de recherche sur les cellules souches de l'UCLA.
Bien que la chirurgie puisse retirer une grande partie du noyau tumoral, le bord infiltrant persiste souvent après le retrait, entraînant une récidive. Notre recherche suggère qu'Endocan est un acteur clé dans ce processus, orchestrant à la fois le comportement des cellules tumorales et le développement des vaisseaux sanguins qui soutiennent la croissance tumorale. »
Dr Harley Kornblum, directeur du Centre de recherche intellectuelle et développementale, Université de Californie – Los Angeles Health Sciences
Dans le même temps, l’équipe a également fait la découverte surprenante qu’endocan interagit avec un récepteur sur les cellules de glioblastome appelé PDGFRA, activant des voies qui favorisent la croissance tumorale et la résistance aux traitements standards. Ils ont découvert que les tumeurs présentant des niveaux élevés d’endocan sont plus résistantes à la radiothérapie, l’un des principaux traitements du glioblastome.
Les chercheurs ont ensuite démontré que le blocage de l'interaction d'endocan avec PDGFRA à l'aide du médicament thérapeutique ciblé ponatinib prolongeait la survie dans les modèles précliniques et améliorait la réponse à la radiothérapie. Ces résultats suggèrent que cibler directement l’endocan ou perturber ses voies de signalisation pourrait ouvrir la porte à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le glioblastome.
Il est important de noter que l'étude relie également les actions d'endocan à cMyc, une protéine essentielle dans de nombreux cancers mais difficile à cibler directement. « L'inhibition de l'axe endocan-PDGFRA pourrait constituer un moyen indirect de perturber le rôle de cMyc dans le glioblastome », a déclaré Kornblum.
Les recherches futures se concentreront sur la validation de ces résultats dans les tumeurs humaines, en particulier dans les cellules situées à la limite infiltrante des glioblastomes. De plus, l'équipe prévoit d'étudier si le ciblage de l'endocan peut améliorer les réponses à la radiothérapie.
L'autre auteur principal de l'étude est le Dr Ichiro Nakano de l'hôpital Harada au Japon. Les co-premiers auteurs sont Soniya Bastola et Marat Pavlyukov de l'UCLA. Une liste complète des auteurs est incluse avec l’article.
Le travail a été soutenu en partie par des subventions des National Institutes of Health, de l'UCLA SPORE in Brain Cancer et de la Dr Miriam et Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation.
