Une équipe de scientifiques internationaux a récemment identifié des anticorps ultrapuissants anti-coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) anti-syndrome respiratoire aigu sévère provenant de donneurs convalescents.
Les anticorps sont capables de neutraliser une large gamme de variantes du SRAS-CoV-2, même à des concentrations sous-nanomolaires. De plus, les combinaisons de ces anticorps réduisent le risque de générer des mutants d’échappement in vitro. L’étude est publiée dans la revue La science.
Sommaire
Arrière-plan
Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), l’agent pathogène responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), est un virus à ARN simple brin enveloppé de sens positif appartenant à la famille des bêta-coronavirus humains. La glycoprotéine de pointe sur l’enveloppe virale est composée de deux sous-unités S1 et S2. Dont, la sous-unité S1 se lie directement au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) de la cellule hôte via le domaine de liaison au récepteur (RBD) pour initier le processus d’entrée virale.
La majorité des anticorps thérapeutiques contre le SRAS-CoV-2 ont été conçus sur la base de la séquence de protéine de pointe native trouvée dans la souche Wuhan originale du SRAS-CoV-2. Ainsi, de nouvelles variantes virales avec de multiples mutations de la protéine de pointe peuvent probablement développer une résistance contre ces anticorps. Dans ce contexte, des études ont montré que les anticorps développés en réponse aux vaccins COVID-19 actuellement disponibles ont moins d’efficacité pour neutraliser les nouvelles variantes préoccupantes (COV) du SRAS-CoV, notamment B.1.1.7, B.1.351, P1 et B.1.617.2.
Dans la présente étude, les scientifiques ont isolé et caractérisé des anticorps anti-pic RBD de patients guéris de COVID-19.
Identification des anticorps
Les anticorps ont été isolés de quatre donneurs convalescents infectés par la souche Washington-1 (WA-1) du SRAS-CoV-2. La séquence de pointe dans la souche WA-1 est similaire à la séquence de pointe dans la souche originale de Wuhan.
Les cellules B isolées à partir d’échantillons de sang provenant de donneurs ont été triées pour l’identification des anticorps. Cela a conduit à l’identification de quatre anticorps neutralisants puissants ciblant le pic RBD. Ces anticorps ont montré une forte affinité pour le pic SARS-CoV-2 même à des concentrations nanomolaires.
Pour déterminer si les anticorps hautement puissants pouvaient bloquer l’ACE2 – la liaison aux pointes, des tests d’interférométrie par compétition ACE2 et de liaison à la surface cellulaire ont été effectués. Les résultats ont révélé que sur 4 anticorps, deux liés aux RBD en « position haute » et deux liés aux RBD en « position basse ». De plus, trois anticorps sur quatre bloquaient directement l’interaction RBD – ACE2 et un inhibait indirectement l’interaction par encombrement stérique – le ralentissement des réactions chimiques dû à l’encombrement stérique.
Neutralisation médiée par les anticorps
Tous les anticorps expérimentaux ont montré une puissance significativement plus élevée dans la neutralisation des variants contenant la mutation D614G que la souche WA-1. Une analyse plus poussée avec des particules lentivirales pseudotypées avec des variantes à pointes a indiqué que les anticorps maintiennent une puissance élevée pour neutraliser un ensemble diversifié de 10 variantes à pointes.
Il est important de noter que trois des quatre anticorps expérimentaux ont montré une grande efficacité pour neutraliser 13 variantes circulantes préoccupantes/intéressantes du SRAS-CoV-2, notamment B.1.1.7, B.1.351, B.1.427, B.1.429, B.1.526, P.1, P.2, B.1.617.1 et B.1.617.2.
Analyse structurale et fonctionnelle des anticorps
Des analyses microscopiques cryoélectroniques des structures du complexe anticorps-antigène ont révélé que deux anticorps avec le pouvoir de neutralisation le plus élevé se lient à la protéine de pointe avec tous les RBD en « position haute ». D’autres analyses structurelles ont révélé que les modes de liaison aux épitopes des anticorps sont responsables d’un pouvoir neutralisant élevé contre les COV du SRAS-CoV-2. La capacité de liaison et de neutralisation des anticorps a été affectée négativement par trois mutations de pointe, dont F486R, N487R et Y489R.
Résistance aux anticorps
Une pression de sélection d’anticorps a été appliquée à la souche WA-1 pour identifier les mutations potentielles d’échappement pouvant apparaître lors de l’infection virale. La pression de sélection positive a été appliquée en incubant le virus avec des concentrations croissantes des anticorps pour déclencher la résistance aux anticorps.
Dans deux des anticorps les plus puissants, l’un était affecté négativement par une seule mutation F486S et l’autre était affecté par les mutations F486L, N487D et Q493R. Cependant, la mutation Q493R a montré un impact négligeable sur la liaison et la neutralisation. Une analyse plus poussée a révélé que ces mutations d’échappement sont principalement absentes dans les variantes virales circulantes, indiquant l’absence de pression de sélection.
En effectuant plusieurs cycles de sélection en utilisant des traitements combinés avec deux anticorps, il a été observé que les combinaisons d’anticorps pourraient réduire le risque d’acquisition de mutations d’échappement et le développement ultérieur de variantes virales résistantes.