Les scientifiques de l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI) ont publié une carte détaillée de l’endroit où les anticorps humains se lient au SRAS-CoV-2, une carte qui a été générée par une collaboration mondiale comparant presque tous les principaux candidats cliniques. La nouvelle recherche, publiée dans Science, guidera le développement de thérapies par anticorps COVID-19 plus efficaces et aidera les scientifiques à développer des vaccins efficaces pour traiter les variantes virales émergentes.
Les résultats propulsent la recherche COVID-19 de trois manières clés :
- Des centaines d’anticorps fournis par plus de 50 organisations différentes à travers le monde ont été classés et cartographiés. Cette étude montre exactement où chaque anticorps se lie à la protéine Spike du SARS-CoV-2.
- Les chercheurs décrivent la force ou la puissance neutralisante de chaque anticorps et la probabilité que chaque anticorps puisse offrir une protection contre les variantes virales.
- Les anticorps avec des empreintes similaires sur Spike ont été regroupés en « communautés ». Les chercheurs montrent comment des anticorps de différentes communautés pourraient être combinés dans un puissant « cocktail » d’anticorps pour cibler le virus.
Nous avons pu cartographier la géographie de Spike et comprendre quels anticorps se lient à quelles empreintes. Cette carte fournit une référence pour aider à prédire quels anticorps sont encore efficaces contre les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 comme la variante Delta actuellement en plein essor. »
Erica Ollmann Saphire, Ph.D., professeur, La Jolla Institute for Immunology
En fait, les chercheurs ont découvert trois groupes différents d’anticorps résistants aux mutations de la protéine Spike SARS-CoV-2. Ces anticorps pourraient cibler des sites vulnérables sur la protéine Spike, même lorsqu’elle mute.
« Nous avons maintenant un cadre pour sélectionner des cocktails d’anticorps durables pour le traitement COVID-19 », explique Saphire.
Rassembler des anticorps puissants
Le CoVIC comprend environ 370 anticorps issus de 59 efforts de découverte différents qui couvrent un large éventail : des laboratoires universitaires et des petites biotechnologies aux grandes sociétés pharmaceutiques internationales. Ces anticorps thérapeutiques sont évalués côte à côte dans les laboratoires standardisés par sept laboratoires partenaires différents. L’équipe Saphire du LJI détermine les structures à haute résolution de ces anticorps et a également généré rapidement des outils pour examiner les effets des mutations de Spike sur la puissance des anticorps.
« CoVIC a été formé pour analyser un vaste panel d’anticorps monoclonaux sur un pied d’égalité », explique la co-première auteure de l’étude, Kathryn Hastie, Ph.D., instructrice au LJI. « L’objectif initial était d’examiner les anticorps contre la souche originale du SRAS-CoV-2, mais il est rapidement devenu évident que la protéine Spike du virus était en constante évolution. La capacité du Spike à changer a de sérieuses implications lorsque vous parlez de traiter quelqu’un avec un anticorps monoclonal. »
« Les contributeurs de CoVIC ont utilisé différentes stratégies pour trouver ces anticorps », ajoute le co-premier auteur de l’étude Haoyang Li, Ph.D., stagiaire postdoctoral au LJI. « Cette gamme d’anticorps rend notre étude plus complète que les études précédentes qui auraient pu examiner les anticorps d’un petit groupe de survivants. »
Cette étude systématique sur l’énorme pool d’anticorps est une entreprise massive. Cette étude fournit un cadre pour comprendre, à l’échelle mondiale, quels anticorps sont efficaces (ou non) contre quels variants. Ces informations seront essentielles pour réduire le pool d’anticorps à partir duquel passer à une étude plus approfondie. « Chaque membre de notre laboratoire de 25 personnes a participé », déclare Saphire.
L’effort mondial est coordonné par la directrice du programme, le Dr Sharon Schendel, et implique l’insu de l’éventail des candidats cliniques afin que toutes les thérapies soient évaluées sur un pied d’égalité. Également au LJI, le professeur Bjoern Peters, Ph.D. dirige une équipe qui construit la base de données CoVIC qui sert de référentiel accessible au public pour toutes les données collectées par les laboratoires partenaires de CoVIC. Ces données sont librement accessibles à d’autres chercheurs cherchant à comparer et à contraster les anticorps contre le SARS-CoV-2 Spike. Les informations combinées aideront à déterminer quels anticorps seraient candidats à une utilisation clinique.
Trouver des anticorps « toutes les étoiles »
Un site clé sur Spike appelé le domaine de liaison au récepteur (RBD), se dresse comme un affleurement rocheux, et les scientifiques du laboratoire Saphire ont commencé à utiliser des termes d’alpinisme pour décrire sa structure. Les faces intérieure et extérieure du RBD sont reliées par une « vallée » centrale. Une tour « pic » et une tour « mesa » à part. Dirigez-vous vers la mesa et vous regardez en bas un « escarpement ».
En voyant où les anticorps se lient au paysage RBD, les chercheurs ont séparé les anticorps prometteurs en « communautés ».
« Les communautés sont des groupes d’anticorps qui ont le même comportement, ce qui signifie qu’ils peuvent ou non se lier à la protéine Spike en même temps que d’autres anticorps », explique Schendel.
Les anticorps savent reconnaître des structures virales spécifiques. Ils voient leurs cibles et s’accrochent pour empêcher un virus d’infecter les cellules. Mais que se passe-t-il si leur cible mute et que le paysage qu’un anticorps reconnaît est soudainement un peu différent ?
« Une variante peut être découverte des semaines après son apparition – c’est un jeu de rattrapage sans fin », explique Saphire. « Nous avions besoin de savoir lesquels dans notre bibliothèque d’anticorps seraient durables au cours des mois et des années à venir. »
Les chercheurs avaient besoin de trouver des anticorps qui ciblent les sites « conservés » sur le RBD. Ce sont les sites qui sont si importants pour le cycle de vie viral que le virus ne pourrait probablement pas fonctionner s’ils muté. Les anticorps les plus efficaces sont ceux qui ciblent ces sites conservés.
Pour trouver des anticorps durables, Hastie a généré une gamme de protéines Spike avec différentes mutations ponctuelles. Ces structures reflètent celles observées dans des variantes préoccupantes telles que Alpha, Gamma et Delta.
Pour certains anticorps, une ou deux mutations dans Spike ont suffi à leur faire perdre de vue leur cible. « Nous pouvions voir quels types d’anticorps ont été échappés par quelles mutations », explique Hastie. « C’est vraiment utile à savoir, car nous pouvons voir ces mutations dans les variantes du monde réel préoccupantes. »
Par exemple, les scientifiques savent que la variante bêta a une mutation sur un site appelé K417N. « Nous pouvons maintenant identifier les anticorps qui sont affectés par des mutations sur ce site, mais nous pouvons également identifier des anticorps qui fonctionneraient toujours contre d’autres sites sur la protéine Spike de la variante bêta », explique Hastie.
Schendel et Hastie ont travaillé en étroite collaboration avec Daniel Bedinger, Ph.D., de la société de biotechnologie Carterra® basée à Salt Lake City, qui a développé l’instrument LSA® et le logiciel d’analyse de binning Epitope qui était essentiel pour cette analyse. Bedinger a créé des tracés de réseau qui ont permis aux scientifiques de comparer comment plus de 250 anticorps se lieraient au SRAS-CoV-2. Ces tracés de réseau ont montré quels anticorps se lieraient en présence les uns des autres, en d’autres termes, quels anticorps « joueraient bien » avec d’autres anticorps.
« Carterra s’est portée volontaire pour effectuer ce travail à titre bénévole », déclare Hastie. « Je veux féliciter Daniel et Carterra. »
Les chercheurs visaient à trouver les meilleurs anticorps de différentes communautés et à les réunir dans une équipe de stars pour éliminer le virus.
Pendant ce temps, Li a dirigé les études structurelles. L’équipe a utilisé l’installation de cryomicroscopie électronique de LJI pour imager les structures d’anticorps combinées avec le RBD.
Grâce à son travail, Li a assemblé une « carte des résultats » indiquant où les anticorps ciblaient le virus. La carte montre que sept communautés d’anticorps ciblent des zones mutables ou conservées sur le Spike. De plus, contrairement aux études conventionnelles qui utilisent la version Fab pour les structures, ces travaux utilisent des IgG entières pour imiter et révéler comment ces anticorps protègent les cellules de l’infection. Certaines IgG ciblent le SARS-CoV-2 Spike de manière bivalente, ce qui augmente l’affinité et la puissance des anticorps, tandis que d’autres ont tendance à inactiver les virions en réticulant les Spikes. « Ce sont de nouvelles informations pour la communauté scientifique, et c’est un bon exemple de la raison pour laquelle nous avions besoin de cette analyse d’anticorps plus détaillée », a déclaré Li.
Non seulement Li a dirigé l’effort de biologie structurale, il s’est également assuré que les structures étaient accessibles ; à la fois dans l’article mais aussi en déposant les informations structurelles dans des bases de données publiques afin que d’autres scientifiques puissent accéder aux données. « Haoyang a été la force motrice derrière l’obtention de toutes ces structures », explique Schendel. « Ses efforts ont été vraiment héroïques. »
En fin de compte, les chercheurs ont rassemblé une fascinante bibliothèque d’anticorps à code couleur au sein de leurs communautés. Ce travail montre quels anticorps peuvent être combinés dans des thérapies par anticorps monoclonaux. La recherche montre également quels anticorps doivent être extraits des futurs vaccins pour maximiser la protection contre les variantes du SRAS-CoV-2.
La science avec un impact mondial
Trois des communautés se sont avérées particulièrement résistantes aux mutations sur le RBD.
« Ces anticorps sont de très bons candidats pour une utilisation dans les thérapies par anticorps monoclonaux », déclare Hastie. « Si vous préparez un cocktail d’anticorps, vous voudriez qu’il y ait au moins un de ces anticorps car ils vont probablement maintenir leur efficacité contre la plupart des variantes. »
Certains patients COVID-19 peuvent déjà accéder à des cocktails d’anticorps monoclonaux. Comme l’explique Schendel, les cocktails actuels ont des limites : ils fonctionnent mieux s’ils sont administrés avant l’apparition de symptômes graves et ils doivent être administrés par voie intraveineuse dans un cadre clinique.
Avec cette nouvelle étude, le CoVIC est sur le point de développer des thérapies par anticorps plus puissantes qui pourraient avoir un impact contre les variantes du SRAS-CoV-2. Des thérapies par anticorps plus puissantes pourraient également être efficaces à une dose plus faible, explique Schendel, ce qui en fait une option pratique pour la distribution dans les pays où les soins médicaux sont moins accessibles. Elle espère qu’un jour, les thérapies par anticorps monoclonaux pourront être administrées sous la forme d’une simple injection.
L’équipe CoVIC travaille désormais avec des partenaires sur des études de protection animale. D’autres chercheurs du CoVIC s’efforcent de comprendre comment les anticorps neutralisants se coordonnent avec les réponses du système immunitaire.
Certaines personnes pensent que les pires jours de la pandémie sont révolus depuis longtemps, mais les Américains continuent de mourir du COVID-19, et de nombreuses personnes dans le monde ne recevront pas de vaccin COVID-19 avant des années.
« Nous avons une si grande population aux États-Unis et dans le monde qui n’est pas vaccinée », explique Schendel. « Si nous pouvons concevoir de meilleures thérapies par anticorps monoclonaux, des thérapies leur seront accessibles. »
