Les stades précoces et tardifs de la neurodégénérescence sont distincts, selon une étude

Les biochimistes de l’Université Rice Michael Stern et James McNew ont étudié comment la neurodégénérescence détruit les cellules. Ils ont mené d’innombrables expériences pendant plus d’une décennie et ont résumé tout ce qu’ils ont appris dans un schéma simple qui, espère-t-il, changera la façon dont les médecins perçoivent et traitent les maladies dégénératives aussi variées que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et l’atrophie musculaire.

Dans une étude publiée ce mois-ci dans Molecular Psychiatry, McNew et Stern proposent que la dégénérescence, au niveau cellulaire, se déroule en deux phases distinctes qui sont marquées par des activités très différentes des voies de signalisation des protéines qui régulent les fonctions cellulaires de base.

Nous aimerions que les cliniciens et autres chercheurs comprennent que les deux phases de dégénérescence représentent des entités distinctes, avec des altérations distinctes dans les voies de signalisation qui ont des effets distincts sur la pathologie de la maladie. En d’autres termes, nous pensons que les patients doivent être traités différemment selon la phase dans laquelle ils se trouvent. « 

Michael Stern, biochimiste, Université Rice

Le diagramme de Stern et McNew montre comment l’activité des protéines clés de signalisation cellulaire augmente ou diminue au début de la dégénérescence, entraînant finalement un stress oxydatif. Le stress oxydatif entraîne alors la deuxième phase de la condition, au cours de laquelle se produit une dégénérescence, où les protéines de signalisation impliquées dans la première phase se comportent d’une manière complètement différente.

Parce que les cellules se comportent très différemment dans les deux phases, la recherche suggère que les patients dans différentes phases d’une maladie peuvent répondre différemment au même traitement.

« Les deux phases de la dégénérescence n’ont pas été reconnues auparavant, donc il n’a pas été compris, cliniquement, que vous avez deux populations différentes de patients », a déclaré McNew. «Aujourd’hui, ils sont traités comme une seule population, et nous pensons que cela a confondu les essais cliniques et explique pourquoi certains essais sur la maladie d’Alzheimer ont donné des effets variables et irréproductibles. Ce serait comme essayer de traiter tous les patients atteints de méningite avec des antibiotiques sans se rendre compte qu’il y en a deux types de méningite, une bactérienne et une virale. « 

Stern et McNew, professeurs de biochimie et de biologie cellulaire au Département de BioSciences de Rice, se sont intéressés aux processus cellulaires des troubles neurodégénératifs lorsqu’ils ont commencé à étudier la paraplégie spastique héréditaire (HSP) à la fin des années 2000. Maladie rare, la HSP est marquée par un engourdissement et une faiblesse des jambes et des pieds en raison de la détérioration progressive des neurones qui relient la colonne vertébrale et le bas de la jambe.

Ce sont quelques-unes des cellules les plus longues du corps, et en commençant par des indices sur les défauts structurels qui pourraient les faire dégénérer, McNew et Stern ont utilisé des expériences sur les mouches des fruits pour reconstituer systématiquement l’effet domino biochimique qui a fait perdre progressivement plus aux neurones et plus de fonction et finalement mourir. On pensait que les lésions nerveuses pouvaient entraîner une atrophie musculaire, mais leurs études ont révélé que les cellules musculaires attachées aux neurones ont commencé à dégénérer à partir du même type de cascade biochimique avant la mort des cellules nerveuses.

Un acteur clé de la cascade était une protéine appelée TOR, un régulateur principal de la croissance cellulaire et une protéine essentielle pour toute vie d’ordre supérieur, de la levure à l’homme. TOR agit comme un bouton, augmentant ou diminuant la croissance en fonction des conditions que subit une cellule. Dans certaines conditions, une croissance élevée est justifiée et bénéfique, et dans d’autres situations, la croissance doit être réduite afin que l’énergie et les ressources puissent être conservées pour les tâches quotidiennes, comme le recyclage ou la réparation qui ont lieu au cours d’un processus connu sous le nom d’autophagie.

Certains cancers highjack TOR pour favoriser une croissance cellulaire agressive, et une activité TOR accrue a également été impliquée dans des troubles neurodégénératifs comme les maladies d’Alzheimer et de Parkinson et dans des maladies marquées par une atrophie musculaire. Après avoir compilé des preuves sur le comportement de TOR et de plusieurs autres protéines de signalisation dans la neurodégénérescence, McNew et Stern ont remporté une subvention du National Institute of Neurological Disorders and Stroke en 2018 pour des expériences visant à étudier les changements de voie de signalisation qui se produisent dans les premiers stades de la dégénérescence.

«À l’époque, nous pensions qu’il pourrait y avoir une phase tardive au cours de laquelle la dégénérescence se produit réellement, mais nous n’avons proposé aucune expérience pour tester cela», a déclaré Stern. « Dans le nouvel article, nous sommes explicites sur l’existence d’une phase tardive. Nous proposons mécaniquement pourquoi la dégénérescence ne se produit que pendant cette phase, et citons d’abondantes recherches à l’appui. »

Stern a déclaré que le processus en deux phases décrit dans l’étude « est le moteur de base qui propulse la plupart ou même toutes les formes de dégénérescence. Cependant, en plus, il existe également des entrées dont le rôle est de spécifier la vitesse à laquelle le moteur tourne. »

Pour comprendre la neurodégénérescence, il est essentiel de comprendre comment ces entrées fonctionnent, a-t-il déclaré. Par exemple, la résistance à l’insuline joue un rôle bien connu dans la conduite de la maladie d’Alzheimer, et dans l’étude McNew et Stern décrivent comment elle le fait en accélérant la progression au cours de la phase précoce.

« De même, nos données suggèrent que les diminutions de la transmission synaptique, comme cela se produit dans notre modèle d’insecte HSP, déclenche également la dégénérescence en accélérant la progression à travers la phase précoce », a déclaré McNew. « Notre subvention NIH a été financée afin que nous puissions apprendre le mécanisme par lequel cela se produit. »

Maintenant qu’ils comprennent clairement que deux phases de dégénérescence existent, Stern a déclaré que lui et McNew aimeraient mener plus d’expériences pour voir comment les effets de gènes spécifiques sur la dégénérescence sont modifiés lorsqu’ils sont activés dans les phases précoce et tardive.

« Ce que nous aimerions faire au cours des deux dernières années de la subvention est d’obtenir des données pour tester certaines des prédictions que nous avons faites, ce qui aidera à déterminer si les idées que nous avons présentées sont susceptibles d’être correctes », a déclaré Stern.