Une nouvelle étude dirigée par Claus M. Azzalin, chef de groupe à l’Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes-iMM et publiée aujourd’hui dans la prestigieuse revue scientifique Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS) montre, pour la première fois, que les structures anti-âge de la cellule – les télomères – peuvent fixer le seuil de dommages qu’une cellule cancéreuse peut supporter et au-delà duquel les cellules ne peuvent continuer à se diviser et à mourir. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour la thérapeutique du cancer.
Les télomères sont les extrémités des chromosomes qui se raccourcissent à chaque division cellulaire, fonctionnant comme une horloge du vieillissement cellulaire. La majorité des cellules cancéreuses sont capables d’arrêter cette horloge du vieillissement grâce à l’action de la télomérase, une molécule qui contrecarre le raccourcissement des extrémités des chromosomes. Mais environ 10% des tumeurs humaines sont constituées d’un type de cellules cancéreuses – les cellules ALT – capables de maintenir leurs télomères sans l’action de la télomérase et particulièrement résistantes aux chimiothérapies conventionnelles. Les cellules ALT sont capables de maintenir des niveaux contrôlés de dommages à l’ADN dans leurs télomères à chaque division cellulaire, et cette caractéristique est nécessaire pour que leurs télomères soient allongés, leur permettant ainsi de se diviser indéfiniment.
Aujourd’hui, Bruno Silva et Claus M. Azzalin de l’iMM ont découvert que la source de ces dommages est TERRA, une molécule d’ARN produite à partir des télomères. « Lorsque les niveaux de TERRA sont augmentés, les dommages aux télomères augmentent également et cela devient si lourd que même une cellule cancéreuse qui est habituellement plus résistante, n’est plus capable de se multiplier », commence à expliquer Bruno Silva, premier auteur de l’étude . « Auparavant, nous avions découvert que cette molécule – TERRA – jouait un rôle important dans ce processus d’endommagement de l’ADN. Maintenant, nous avons compris quel mécanisme moléculaire se produit à l’intérieur de ces cellules ALT », ajoute Claus M. Azzalin.
Alors que dans les cellules normales, TERRA n’est présent qu’à des niveaux très faibles et que sa fonction physiologique est encore largement inconnue, dans les cellules ALT, les molécules TERRA sont naturellement plus abondantes. Cependant, lorsque l’équipe de recherche a utilisé des outils moléculaires pour augmenter davantage les niveaux de TERRA à l’intérieur des cellules cancéreuses ALT, elle a observé une accumulation de dommages dans l’ADN des télomères. « Cette manipulation a deux sorties pour la cellule cancéreuse ALT : premièrement, le maintien du télomère endommagé est activé et deuxièmement, pour réparer ces dommages, d’autres télomères sont utilisés et perdus. La conséquence pour la cellule cancéreuse est catastrophique ! La cellule ne peut pas prendre multiples télomères endommagés et cesse de se diviser », explique Bruno Silva.
Concernant l’importance de ces résultats, Claus M. Azzalin ajoute : « Cela fait de TERRA une cible thérapeutique unique et polyvalente. En diminuant ses niveaux, nous pouvons bloquer le maintien des télomères, comme nous l’avons déjà montré, tandis qu’en augmentant les niveaux de TERRA, nous pouvons des dommages à des niveaux qui ne sont pas durables même pour une cellule cancéreuse, conduisant finalement à la mort cellulaire ». Ces résultats passionnants ouvrent une nouvelle fenêtre pour le développement de protocoles thérapeutiques pour le traitement des cancers ALT basés sur la manipulation de la production de TERRA.
Ce travail a été réalisé à l’iMM et a été financé par le programme Santé & Recherche de la Fondation « la Caixa », la Fundação para a Ciência ea Tecnologia (FCT, Portugal) et l’Organisation européenne de biologie moléculaire (EMBO).
