Les tumeurs avec un TMB élevé ont tendance à mieux répondre aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire

Les traitements qui exploitent le système immunitaire pour combattre le cancer ont considérablement amélioré les résultats de certaines personnes atteintes de cancer. Les scientifiques en apprennent davantage sur les raisons pour lesquelles certaines personnes réagissent beaucoup mieux que d’autres à ces médicaments.

Un facteur majeur est ce qu’on appelle le fardeau des mutations tumorales (TMB) – le nombre de changements d’ADN d’une tumeur. Des études menées par des chercheurs de Memorial Sloan Kettering et d’ailleurs ont montré que les tumeurs à forte TMB ont tendance à mieux répondre aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

En 2017, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé l’inhibiteur de point de contrôle pembrolizumab (Keytruda®) pour le traitement des tumeurs présentant un type de défaut génétique appelé déficit en réparation des mésappariements (ROR).

Le MMR est l’une des nombreuses voies de réparation de l’ADN que les cellules utilisent pour corriger les erreurs dans l’ADN. Les mutations dans cette voie conduisent à une réparation défectueuse de l’ADN et donc à un TMB plus élevé. À côté du MMR, la voie de réparation de l’ADN la plus couramment mutée est appelée recombinaison homologue, qui répare les cassures double brin de l’ADN (en d’autres termes, lorsque les deux côtés de «l’échelle» d’ADN sont cassés).

Les gènes de prédisposition au cancer BRCA1 et BRCA2 appartiennent à cette voie. Lorsqu’ils sont mutés, les dommages à l’ADN s’accumulent et le risque de développer plusieurs types de cancer, y compris les cancers du sein, des ovaires, de la prostate et du pancréas, augmente.

Les scientifiques de MSK rapportent maintenant que des mutations dans un gène BRCA, mais pas dans l’autre, produisent des tumeurs qui répondent bien à l’immunothérapie.

Lorsque nous avons commencé ce travail, nous avons supposé que les tumeurs avec les deux types de déficit de recombinaison homologue répondraient à l’immunothérapie basée sur une charge de mutation élevée. Mais nous avons trouvé à la place que BRCA2-les tumeurs mutées ont répondu bien mieux que BRCA1 tumeurs. « 

Nadeem Riaz, médecin-scientifique, Centre de cancérologie Memorial Sloan Kettering

Les résultats inattendus, qui ont été publiés le 16 novembre dans la revue Cancer de la nature, peuvent avoir des implications sur les types de traitements que les personnes BRCA2 les mutations devraient prendre en compte.

Une divergence frappante

Les chercheurs ont fait leurs découvertes en utilisant à la fois des données humaines et des modèles murins. Lorsqu’ils ont comparé les mutations tumorales et les informations cliniques de patients traités par immunothérapie à MSK, ils ont trouvé une corrélation directe entre les mutations dans BRCA2 et une meilleure survie après le traitement.

Pour confirmer que cette corrélation était plus qu’une simple découverte fortuite, ils ont créé des modèles de souris génétiquement modifiés de BRCA1– et BRCA2– cancers mammaires et colorectaux mutants. Dans les deux cas, ils ont constaté que seul le BRCA2-les tumeurs mutantes ont répondu au traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle.

En plus d’être surprenants, les résultats étaient un peu contre-intuitifs.

« Il y a cinq ans, les gens auraient probablement pensé BRCA1 allait être la tumeur la plus immunogène », dit le Dr Riaz.« C’est à cause des deux types, BRCA1– les tumeurs mutantes ont tendance à contenir un plus grand nombre de cellules immunitaires. Vous pourriez vous attendre à ce que le fait d’avoir plus de cellules immunitaires signifierait une meilleure réponse à l’immunothérapie. Mais en fait, c’était le BRCA2-tumeurs mutantes qui ont montré une meilleure réponse. « 

Si BRCA1 et BRCA2 sont tous deux impliqués dans la recombinaison homologue et conduisent tous deux à un TMB plus élevé, pourquoi est-ce seulement le BRCA2-mutants qui semblent répondre à l’immunothérapie?

Selon les auteurs de l’étude, cela peut avoir à voir avec le type de mutations que chacun produit. Mutant BRCA2produit plus de petites délétions dans la séquence d’ADN – en supprimant une «lettre» de base d’ADN, par exemple.

Ces mutations modifient le cadre de lecture des gènes et modifient la manière dont la séquence d’ADN est traduite en protéine. Imaginez que le gène soit une phrase qui se lit comme suit: «J’aime la glace au chocolat». La suppression d’une lettre d’ADN pourrait changer la phrase comme suit: « I likc hocolatei cec ream. » Le système immunitaire détecte ces protéines mal orthographiées comme étrangères et attaque les cellules qui les contiennent. Par contre, BRCA1 crée différents types de mutations, qui ne sont pas aussi facilement détectées par le système immunitaire.

Jorge Reis-Filho, médecin-scientifique au Département de pathologie de MSK et collaborateur de la Cancer de la nature étude, dit que les résultats soulignent l’importance de tester les hypothèses. «Parfois, nous pensons connaître la biologie et savoir à quoi nous attendre, mais lorsque nous étudions en détail en utilisant les bons outils, les résultats nous surprennent», dit-il.

« Souvent, ce n’est pas ce que nous ne savons pas qui nous cause des ennuis, ce sont les choses que nous pensons être sûres qui peuvent nous induire en erreur », ajoute-t-il.

Rendre les traitements plus précis

La nouvelle publication est la première à émerger de l’initiative Precision Radiation Oncology, dirigée par le Dr Riaz. Créée par le président du département de radio-oncologie de MSK, Simon Powell, l’Initiative vise à faire de la radiothérapie un type de thérapie ciblée lorsqu’elle est utilisée en combinaison avec d’autres traitements tels que l’immunothérapie.

Parce que les radiations endommagent l’ADN et obligent les cellules à utiliser leurs voies de réparation de l’ADN pour réparer les dommages, les défauts de réparation de l’ADN que les cellules cancéreuses présentent souvent peuvent être exploités contre elles.

Bien que ces nouvelles découvertes doivent être confirmées par d’autres et validées dans des essais cliniques, elles suggèrent que les personnes atteintes de BRCA2-les tumeurs mutantes souhaiteront peut-être envisager de participer à des essais cliniques d’immunothérapie. Plusieurs essais recrutent actuellement des personnes atteintes BRCA-cancers mutants.