Les scientifiques ont identifié une enzyme dégradant les lipides, l’hydrolase d’amide d’acide gras, comme biomarqueur pronostique chez les patientes atteintes d’un cancer du sein luminal. À la fois in vitro et in vivo Dans des configurations expérimentales, cette enzyme s’est avérée efficace pour prévenir la progression du cancer et les métastases pulmonaires.
L’étude a été publiée dans la revue Communication Nature.
Étude: Identification de l’hydrolase d’amide d’acide gras comme suppresseur de métastases dans le cancer du sein. Crédit d’image : Guschenkova/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Le cancer du sein est une maladie très hétérogène, avec de nombreux sous-types présentant des caractéristiques pathologiques et des résultats cliniques distincts. Parmi les différents sous-types, le cancer du sein luminal représente plus de 70 % de tous les cas de cancer du sein.
Bien que généralement associé à des résultats cliniques favorables, le cancer du sein luminal présente un risque élevé de rechute métastatique à long terme, même après 15 ans d’achèvement du traitement.
Une altération du fonctionnement du système endocannabinoïde a été observée dans de nombreux cancers. Ce système de communication cellulaire comprend des récepteurs cannabinoïdes couplés aux protéines G et leurs ligands endogènes anandamide et 2-arachidonoylglycérol.
Dans des modèles murins de cancers, l’activation pharmacologique des récepteurs cannabinoïdes s’est avérée exercer une réponse anticancéreuse.
L’hydrolase d’amide d’acide gras est une enzyme responsable de la dégradation de l’anandamide, déterminant ainsi la biodisponibilité et les fonctions de ce ligand endogène des récepteurs cannabinoïdes. Dans l’étude actuelle, les scientifiques ont exploré la signification clinique de l’hydrolase d’amide d’acide gras (FAAH) avec le cancer du sein luminal.
Observations importantes
Les scientifiques ont analysé les données transcriptomiques de plus de 15 000 patientes atteintes d’un cancer du sein afin de déterminer l’état clinique du système endocannabinoïde dans différents sous-types de cancer du sein.
Les résultats ont révélé que FAAH est le seul gène présentant des modèles d’expression différentiels entre différents sous-types de cancer du sein. Une forte association a été observée entre l’expression élevée de FAAH et le sous-type de cancer du sein luminal aux niveaux de l’ARNm et des protéines.
Dans des échantillons de tumeurs mammaires humaines, une expression élevée de FAAH a montré une association significative avec des tumeurs positives aux récepteurs des œstrogènes (ER +) et des tumeurs hautement différenciées (faible grade histologique), soulignant davantage l’implication de FAAH dans le cancer du sein luminal.
Expression FAAH et pronostic du cancer
Les scientifiques ont cherché à savoir si le niveau d’expression de FAAH pouvait prédire les résultats cliniques chez les patientes atteintes d’un cancer du sein.
Les résultats ont révélé qu’une faible expression de FAAH est associée à un risque plus élevé de métastases à distance et à une survie globale plus faible. En particulier, une faible expression de FAAH dans les tumeurs du sein augmente le risque de métastases pulmonaires mais pas de métastases osseuses ou cérébrales.
Une analyse plus approfondie a révélé que la FAAH est régulée négativement au cours de la progression métastatique du cancer du sein luminal et que des expressions plus élevées de la FAAH dans les tumeurs primaires et métastatiques sont associées à des taux de survie plus élevés.
Les scientifiques ont mené in vivo des expériences utilisant un modèle murin de cancer du sein métastatique pour explorer davantage l’association entre l’expression de FAAH et l’agressivité du cancer du sein. Les scientifiques ont génétiquement inactivé l’expression de FAAH chez des souris expérimentales et les ont comparées à des souris témoins exprimant FAAH.
L’analyse histologique des tumeurs détectées précocement a révélé que les souris témoins développaient des adénocarcinomes de bas grade et que les souris expérimentales développaient des carcinomes solides de haut grade.
Au niveau moléculaire, les tumeurs dérivées de souris témoins présentaient des caractéristiques de cancer du sein luminal, tandis que les tumeurs dérivées de souris expérimentales présentaient principalement des caractéristiques de sous-type basal.
Une caractérisation plus poussée des tumeurs a révélé que les tumeurs dérivées de souris expérimentales déficientes en FAAH présentaient une augmentation significative du taux métastatique et une expression régulée à la hausse des marqueurs associés à un mauvais pronostic.
Expression de FAAH et caractéristiques pro-oncogéniques et pro-métastatiques des cellules cancéreuses du sein humain
Les scientifiques ont régulé à la baisse l’expression de FAAH dans une lignée cellulaire humaine de cancer du sein luminal. Ils ont régulé positivement l’expression de FAAH dans une lignée cellulaire humaine de cancer du sein basal pour comprendre l’importance de FAAH dans la progression tumorale.
Les résultats ont révélé que le silence de FAAH dans les cellules cancéreuses luminales conduit à une expression réduite des marqueurs épithéliaux et à une expression accrue des marqueurs mésenchymateux.
Cela indique l’initiation de la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT), un processus caractéristique associé à la migration et à l’invasion des cellules cancéreuses. La surexpression de FAAH dans les cellules cancéreuses basales a conduit au phénotype opposé.
Les scientifiques ont analysé la croissance de xénogreffes dérivées de cellules luminales déficientes en FAAH et de cellules basales surexprimant FAAH chez des souris immunodéprimées. Les résultats ont révélé que les tumeurs déficientes en FAAH ont des taux de croissance significativement plus élevés que les tumeurs surexprimant FAAH.
De plus, les tumeurs générées à partir de cellules cancéreuses basales surexprimant FAAH ont montré une capacité significativement réduite à induire des métastases pulmonaires par rapport aux tumeurs générées à partir de cellules parentales à faible expression de FAAH.
L’identification et la caractérisation fonctionnelle des gènes différentiellement exprimés dans les cellules cancéreuses luminales FAAH-knock-out ont confirmé que la FAAH réduit l’agressivité des cellules cancéreuses du sein en inhibant l’expression des gènes liés à la migration et à l’invasion.
Une analyse plus approfondie des gènes exprimés de manière différentielle a révélé que FAAH inhibe la métastase des cellules cancéreuses du sein en dérégulant la signalisation des chimiokines via l’axe CXCR4-CXCL12.
Mécaniquement, le métanandamide, un analogue structurel non hydrolysable de l’anandamide, a augmenté l’expression de CXCR4 et les phénotypes EMT dans les cellules luminales exprimant FAAH en activant les récepteurs cannabinoïdes. Ces caractéristiques étaient similaires aux effets du silençage génétique FAAH.
Ces observations indiquent collectivement qu’un tonus anandamide endogène est finalement contrôlé par l’activité FAAH, qui module le potentiel tumorigène et métastatique des cellules cancéreuses du sein.
Importance de l’étude
L’étude identifie une enzyme FAAH dégradant les lipides comme marqueur pronostique du cancer du sein luminal. Compte tenu de son implication significative dans le contrôle de la progression tumorale, les scientifiques pensent que le FAAH peut être une cible thérapeutique potentielle dans le cancer du sein métastatique.
