En utilisant l'intelligence artificielle, les chercheurs montrent comment la γ-sécrétase reconnaît les substrats – une avancée importante pour la recherche fondamentale et translationnelle.
L'enzyme de la γ-sécrétase est capable de cliver plus de 150 protéines membranaires différentes. Cela comprend la protéine précurseur amyloïde, à partir de laquelle se forment les dépôts typiques de la maladie d'Alzheimer, et la protéine Notch1, qui joue un rôle important dans la communication cellulaire et la cancérogenèse. Pendant longtemps, cependant, il n'était pas clair comment la γ-sécrétase reconnaît ses protéines cibles. Bien que de nombreuses protéases identifient les substrats au moyen de séquences d'acides aminés caractéristiques, la γ-sécrétase ne le fait pas.
Une équipe interdisciplinaire du Centre biomédical de LMU, de l'Université technique de Munich (TUM) et du Centre allemand de maladies neurodégénératives (DZNE) a maintenant réussi à clarifier les détails du mécanisme. Les chercheurs ont montré que les substrats de l'enzyme possèdent un profil physicochimique complexe qui est décisif pour leur reconnaissance et leur clivage.
Une nouvelle technique rend les caractéristiques cachées visibles
L'équipe a développé une nouvelle technique appelée profilage physicochimique comparatif (CPP), qui leur permet de comparer les propriétés physicochimiques des substrats connus contre les protéines de référence et d'identifier les modèles caractéristiques. En combinaison avec l'intelligence artificielle explicable (XAI), l'équipe a également pu rendre visible les caractéristiques caractéristiques des substrats de la γ-sécrétase.
« Les substrats de la γ-sécrétase possèdent un profil physicochimique spécifique, qui couvre l'ensemble du domaine transmembranaire et des régions de séquence adjacente », explique le professeur Harald Steiner (LMU et DZNE), qui a dirigé l'étude avec Dmitrij Frishman (TUM). Particulièrement à proximité du site de clivage des substrats, les chercheurs ont découvert que les substrats ont le potentiel de développer une conformation prolongée comme alternative à leur structure hélicoïdale – une propriété qui est soutenue par des données expérimentales de complexes enzymatiques enzymatiques γ-sécrétases.
« Nous voulions comprendre ce qui définit réellement un substrat, et pas seulement générer une prédiction de la boîte noire », ajoute l'auteur principal, le Dr Stephan Breimann, qui a joué un rôle majeur dans le développement de la méthode CPP. « L'utilisation d'une IA explicable nous a donné précisément cette transparence. »
Perspectives de recherche et d'application
En utilisant la méthode CPP, les chercheurs ont également réussi à identifier plusieurs substrats précédemment inconnus de l'enzyme, y compris des protéines qui jouent un rôle important dans la régulation immunitaire et la cancérogenèse.
Les auteurs de l'étude sont convaincus que leurs résultats s'étendent bien au-delà de la γ-sécrétase.
Nous voyons une nouvelle approche ici pour décoder également l'interaction de la séquence, de la structure et de la fonction dans d'autres protéases – ou, disons, dans les récepteurs. «
Prof. Harald Steiner, LMU et DZNE
À long terme, les résultats pourraient également contribuer au développement de composés thérapeutiquement pertinents tels que des médicaments à petite molécule, des peptides ou des anticorps avec des spécificités améliorées.
