L’étude établit un lien entre les changements génétiques et réglementaires et l’augmentation de la production d’érythrocytes et du risque de leucémie, tout en identifiant le stress oxydatif comme un facteur clé de ces anomalies.
Dans une étude récente publiée dans Natureles chercheurs ont examiné les caractéristiques cellulaires et les mécanismes moléculaires qui augmentent la vulnérabilité des enfants atteints du syndrome de Down à la leucémie ou au cancer du sang.
Sommaire
Arrière-plan
Le syndrome de Down, une maladie génétique caractérisée par une copie supplémentaire du 21e chromosome (trisomie 21), touche environ une personne sur 1 000 et augmente le risque de développer une leucémie pédiatrique dans les cinq premières années.
Au cours du développement des cellules sanguines, les cellules souches se transforment en lignées myéloïdes ou lymphoïdes. La leucémie myéloïde implique un excès de cellules progénitrices de la lignée myéloïde, à savoir celles qui donnent naissance aux globules rouges (GR), aux mégacaryocytes formant des plaquettes et aux cellules immunitaires innées comme les monocytes et les macrophages.
Une étude de 2021 a révélé que la trisomie sur le chromosome 21 est nécessaire pour que la leucémie se déclare dans les cellules hépatiques fœtales, mais pas pour la progression de la leucémie myéloïde. Des recherches antérieures sur le syndrome de Down ont montré une augmentation des cellules progénitrices érythroïdes-mégacaryocytes dans le foie des fœtus, mais pas dans la moelle osseuse.
À propos de l'étude
Les chercheurs de la présente étude ont combiné le séquençage de l’acide ribonucléique unicellulaire (scRNA-seq) et l’accessibilité de la chromatine avec la transcriptomique spatiale pour explorer les changements épigénétiques et transcriptomiques qui augmentent la susceptibilité à la leucémie chez les enfants atteints du syndrome de Down.
Les chercheurs ont prélevé des échantillons de moelle osseuse et de foie fœtaux humains de trois fœtus porteurs de deux copies du chromosome 21 (disomie) et de 15 fœtus trisomiques à 14 semaines (médiane) après la conception. Ils ont examiné le site et les processus de perturbation du développement des cellules sanguines liés au syndrome de Down au cours de la croissance fœtale, ainsi que son rôle dans l'augmentation du risque de développer une leucémie myéloïde.
Les études de transcription d'ARN ont évalué l'expression génétique. L'accessibilité de l'acide désoxyribonucléique (ADN) au mécanisme de transcription a indiqué la régulation épigénétique de l'expression génétique. Le séquençage de l'acide ribonucléique à noyau unique (snRNA-seq) et un test à cellule unique pour le séquençage de la chromatine accessible à la transposase (scATAC-seq) ont évalué les changements de chromatine et l'expression génétique.
Les chercheurs ont évalué la distribution spatiale des cellules dans le foie et la moelle osseuse, principaux sites de production des cellules sanguines chez le fœtus. La cytométrie de flux a comparé les compositions cellulaires des foies fœtaux trisomiques et disomiques. La caractérisation de l'épigénome de cellules hématopoïétiques individuelles dans le foie fœtal trisomique a révélé des systèmes de régulation des gènes qui contrôlent les phénotypes.
Les chercheurs ont étudié les variations génétiques liées aux maladies sanguines afin d'identifier les gènes accessibles au mécanisme transcriptionnel et dont l'activation pourrait contribuer au biais érythroïde dans les cellules souches hématopoïétiques trisomiques (HSC) du foie fœtal. Ils ont utilisé la base de données des promoteurs eucaryotes (EPD) et le modèle d'activité par contact (ABC) pour examiner l'enrichissement en facteurs de transcription dans les promoteurs et les activateurs, respectivement.
Résultats
Les foies fœtaux trisomiques présentaient un pourcentage accru de cellules érythroïdes et de progéniteurs plaquettaires (mégacaryocytes) et un développement anormal des lymphocytes B. Ils présentaient un enrichissement en cellules qui peuvent se convertir en n'importe quelle cellule sanguine mature tout au long de la vie, à savoir les cellules souches hématopoïétiques et les progéniteurs multipotents (MPP), qui sont plus prolifératifs que ceux observés dans les foies fœtaux disomiques. Notamment, cette capacité proliférative accrue était absente dans les tissus osseux trisomiques. La moelle osseuse trisomique présentait une formation anormale de cellules progénitrices osseuses, ce qui pourrait expliquer les déficiences osseuses postnatales observées dans le syndrome de Down.
Les enfants atteints du syndrome de Down sont plus susceptibles de développer une leucémie : les cellules souches expliquent pourquoi
Les études de transcription génétique ont révélé qu'au moins un tiers des gènes du chromosome 21 doivent être fortement exprimés pour avoir une influence au niveau du génome sur les lignées cellulaires impliquées. Cette signature transcriptionnelle varie selon le type de cellule et comprend les gènes de prolifération et de différenciation cellulaires. La signature transcriptionnelle indique également un dysfonctionnement mitochondrial et un stress oxydatif accru dû à des espèces réactives de l'oxygène (ROS) élevées, des molécules de signalisation qui endommagent les cellules et l'ADN.
Le gène GATA-binding factor 1 (GATA1) a montré une régulation positive dans les cellules souches hématopoïétiques du foie fœtal trisomique. Cette augmentation est significative puisque GATA1 code des protéines de facteurs de transcription qui régulent la formation de mégacaryocytes et de cellules érythroïdes et subissent des mutations chez les enfants atteints du syndrome de Down qui développent une leucémie myéloïde. Les mutations de GATA1, associées à la trisomie 21, augmentent le nombre de cellules progénitrices mégacaryocytaires, entravent la maturation terminale des mégacaryocytes et provoquent une leucémie.
La trisomie 21 altère la chromatine (ADN sous forme concentrée). Les cellules souches hématopoïétiques Ts21 sont préparées pour la lignée érythroïde par modification de la chromatine. Le remodelage permet aux facteurs de transcription tels que le facteur de transcription 1 lié à Runt (RUNX1), le locus complexe MDS1 et EVI1 (MECOM) et GATA1 de se lier à l'ADN, en particulier au niveau des zones régulatrices appelées activateurs, qui favorisent la transcription.
De plus, le gène GATA1 est altéré parmi les cellules souches hématopoïétiques trisomiques, ce qui le rend plus accessible aux facteurs de transcription que les cellules souches hématopoïétiques disomiques. Cette découverte pourrait expliquer, au moins en partie, la surexpression de GATA1, qui pourrait renforcer le biais mégacaryocytaire et érythroïde des cellules souches hématopoïétiques trisomiques 21.
Conclusion
L'étude a montré que la trisomie 21 déclenche une série d'événements qui prédisposent les personnes atteintes du syndrome de Down à développer une leucémie myéloïde. Ces événements comprennent l'enrichissement des cellules souches hématopoïétiques fœtales prolifératives à dominante érythroïde avec un stress oxydatif accru lié aux ROS et un dysfonctionnement mitochondrial, qui facilitent le développement de mutations du gène GATA1. L'étude suggère une procédure sélective, choisissant les cellules souches hématopoïétiques fœtales les plus adaptées à la trisomie 21 avec une chromatine accessible après 12 à 14 semaines de gestation.
