Une nouvelle étude publiée sur le serveur de préimpression medRxiv* en juin 2020 montre que les variantes du gène ACE2 qui code pour le récepteur enzymatique du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2), le virus qui cause la maladie COVID-19, sont liées au risque de maladie grave.
La pandémie de COVID-19 en cours n'est toujours pas entièrement comprise quant à la façon dont elle se propage, qui est à risque et ce qui détermine la gravité de la maladie. Cependant, il est bien établi que les maladies sous-jacentes, notamment le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires et l'obésité, sont associées à des maladies plus graves et à un risque de décès plus élevé.
Sommaire
Récepteur ACE2 et entrée virale
Une explication courante et plausible est que ces patients ont une concentration plus élevée de molécules d'ACE2 dans leurs tissus. Étant donné que ce sont les récepteurs du virus, essentiels pour sa fixation et son entrée dans la cellule hôte, l'importance de ces molécules dans la stratification du risque est évidente.
Les récepteurs ACE2 se lient à la protéine de pointe (S) du virus et se trouvent à des niveaux élevés dans les tissus du cœur et de l'endothélium vasculaire, ce qui pourrait être un moyen par lequel le virus provoque une blessure directe. La nécessité d'une interaction virus-ACE2 signifie que les changements génétiques qui modifient l'expression de ce récepteur ou la force avec laquelle le virus peut interagir avec le récepteur peuvent influencer la gravité de l'infection.
L'ACE2 se trouve sur le chromosome X mais n'est pas inactivé de sorte que les femelles ont deux allèles et les mâles en ont un. Des études antérieures montrent qu'il existe différentes variantes de codage de l'ACE2 dans différentes populations où le COVID-19 est devenu endémique. La présente étude visait à comprendre comment la variation génétique fonctionnelle du récepteur ACE2 influence les résultats cliniques de l'infection par COVID-19. Le résultat spécifique a été l'hospitalisation pour COVID-19 en relation avec la posologie de l'allèle mineur ACE2.
L'étude: analyse des variantes génétiques et hospitalisation
Les chercheurs de la Harvard Medical School, du Massachusetts General Hospital et de la Case Western Reserve University School of Medicine ont obtenu des données génétiques de la base de données Partners Biobank sur les patients diagnostiqués par la suite avec COVID-19 dans un ordre consécutif. Parmi plus de 30 750 patients ayant des données dans cette banque, 62 ont reçu un diagnostic de COVID-19 par réaction en chaîne par transcriptase inverse et polymérase (RT-PCR). L'âge médian était de 62 ans, 66% des patients étant des hommes.
Ils ont examiné tous les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) qui étaient significativement liés à la transcription de l'ARNm codant pour l'ACE2 et avaient une fréquence d'allèle mineur (MAF) de 5% ou plus. Aucune variante de codage n'a été trouvée à cette fréquence.
Sur le total des patients, 23 ont dû être hospitalisés, soit 37%. Dans ce groupe de patients, il y avait 61 SNP, dont dix étaient significatifs pour le récepteur dans un ou plusieurs types de tissus. Cinq de ces dix étaient sur une forme moins courante du gène (allèle mineur) et étaient liés à une expression plus élevée d'ACE2 et à un taux d'hospitalisation plus élevé pour COVID-19, après contrôle de l'effet du sexe et de l'âge.
Un autre SNP sur l'allèle mineur s'est révélé être associé à une expression plus faible de l'ACE2 tissulaire et à une gravité COVID-19 inférieure qui n'a pas nécessité d'hospitalisation.
Ainsi, six des dix SNP qui sont liés à un changement d'expression de l'ACE2 dans les tissus périphériques se reflètent dans les taux d'hospitalisation modifiés.
L'expression SNP et ACE2 liée aux taux d'hospitalisation
Des études antérieures ont démontré une fréquence plus élevée pour les allèles qui contiennent des SNP liés à une expression plus élevée d'ACE2 en Asie de l'Est. Cette découverte a été contestée, mais le séquençage unicellulaire a montré une plus grande expression de l'ACE2 dans les cellules alvéolaires pulmonaires de type II de mâles asiatiques par rapport aux donneurs blancs ou noirs.
L'étude actuelle pousse ces différences potentielles au niveau de la population dans l'expression de l'ACE2 un peu plus loin en recherchant des polymorphismes dans le locus ACE2 qui pourraient affecter la gravité de la maladie. Les chercheurs résument: «Les variants génétiques qui ont été associés aux niveaux d'expression d'ARNm de l'ACE2 associés à la gravité de la maladie.»
Les résultats sont préliminaires et ne sont pas évalués par des pairs, ils doivent être validés dans d'autres cohortes de patients et dans d'autres groupes de population. Les enquêteurs appellent à davantage de recherches sur la façon dont ces SNP modifient l'expression de l'ACE2 dans le tissu pulmonaire, ainsi que dans le cœur et l'endothélium vasculaire. Cela aidera à mieux comprendre comment l'expression de l'ACE2 affecte les taux d'infection au COVID-19 et la gravité de la maladie.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies
