Une étude récente publiée dans Communications cérébrales discute des questions critiques concernant l’évaluation des immunothérapies anti-amyloïde pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.
Étude: Questions clés pour l’évaluation des immunothérapies anti-amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer. Crédit d’image : Nefedova Tanya / Shutterstock.com
Sommaire
Les défis des nouveaux médicaments contre la maladie d’Alzheimer
L’approbation accélérée des anticorps anti-amyloïde lecanemab et aducanumab par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, en supposant que la diminution de l’amyloïde-β apportera des avantages cliniques dans la maladie d’Alzheimer, a créé un précédent pour cette classe de médicaments. De plus, le statut de traitement révolutionnaire accordé au donanemab et au gantenerumab a indiqué que l’approbation de leurs demandes de licence de produits biologiques (BLA) pourrait être accélérée.
La décision des Centers for Medicare et Medicaid Services des États-Unis de limiter la couverture des immunothérapies anti-amyloïdes approuvées par la FDA suggère que leur mise sur le marché pourrait ne pas être simple. Dans la présente étude, les auteurs discutent de trois questions centrales dans l’évaluation de l’innocuité clinique et des avantages potentiels des BLA pour les anticorps anti-amyloïdes.
Les analyses statistiques dans les essais étaient-elles appropriées et ont-elles corroboré la sécurité ?
Les publications évaluées par des pairs et l’évaluation indépendante des données des essais cliniques ne sont pas des conditions préalables à l’approbation de la FDA. Cependant, il est essentiel de s’assurer que des analyses statistiques pertinentes sont effectuées pour étayer les allégations d’efficacité.
Les principaux résultats des essais de phase III sur le lecanemab et l’aducanumab ne sont pas cohérents avec les études précédentes. Il est important de noter que les anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA) sont des événements indésirables signalés après un traitement par des immunothérapies réduisant l’amyloïde.
La mesure dans laquelle les ARIA entraînent une levée de l’aveugle fonctionnelle et des différences de perte de vue doit être évaluée. Les publications récentes d’essais de phase II ou III sur les anticorps anti-amyloïdes incluaient peu de détails sur les analyses statistiques qui ont été utilisées pour traiter la confusion potentielle due à la levée de l’aveugle fonctionnelle. Dans les essais de phase III sur l’aducanumab, environ 41 % des patients de l’un des groupes de dosage ont présenté des ARIA.
Dans un essai de phase III sur le lecanemab, des ARIA avec œdème/épanchement cérébral (ARIA-E) ou microhémorragies/hémosidérose (ARIA-H) sont survenues chez 12,6 % ou 17,3 % des receveurs de lecanemab contre 1,7 % ou 9 % des sujets sous placebo, respectivement. De plus, plus de 25 % des receveurs de lecanemab ont développé des réactions liées à la perfusion par rapport à 7,4 % des receveurs du placebo. Aucune analyse de sensibilité n’a été effectuée dans ces études pour tenir compte de la levée de l’aveugle.
L’essai de phase II sur le donanemab a révélé que 27,5 % et 30,5 % des patients avaient respectivement subi ARIA-E et ARIA-H, ce qui nécessitait une surveillance supplémentaire par imagerie par résonance magnétique (IRM) jusqu’à la résolution. De même, aucune analyse de sensibilité n’a été réalisée pour évaluer le risque de levée de l’aveugle chez les sujets atteints d’ARIA.
Les effets du traitement l’emportent-ils sur les problèmes de sécurité ?
Les ARIA sont cliniquement bénins, car ils disparaissent généralement spontanément ou après une brève suspension du traitement. Néanmoins, certaines personnes développent des symptômes, tandis que d’autres peuvent éprouver des complications graves, en particulier avec des doses thérapeutiques élevées, qui pourraient être associées à des résultats à long terme. Les régulateurs doivent examiner les résultats cliniques associés à l’ARIA et les données de gravité clinique/radiologique pour une évaluation complète de la sécurité.
La perte accélérée de volume cérébral est un effet moins connu des médicaments anti-amyloïdes qui ont été rapportés pour l’aducanumab, le donanemab, le lecanemab et d’autres traitements anti-amyloïdes. Au-delà des essais, des changements accélérés du volume cérébral dans la maladie d’Alzheimer ont été attribués à une neurodégénérescence rapide.
Les ARIA semblent être une cause putative de modifications du volume cérébral, mais n’ont pas été étudiées en profondeur. Le protocole des essais de phase III sur l’aducanumab spécifiait que les modifications du volume cérébral seraient explorées ; cependant, ces résultats n’ont pas été entièrement rapportés. Malgré des analyses approfondies des données des essais, il n’y a pas de preuve publique que les données volumétriques ont été examinées avant l’approbation de l’aducanumab.
Les modifications du volume cérébral dues à l’aducanumab ont été signalées pour la première fois neuf mois après l’approbation. De même, les données de l’essai de phase IIb sur lecanemab révèlent une perte accélérée de volume cérébral par rapport au placebo.
Les régulateurs doivent tenir compte de ces changements volumétriques liés à ces médicaments lors de l’examen des BLA. En outre, les données de sécurité doivent être régulièrement mises à jour et rendues publiques comme condition d’approbation réglementaire.
Les données indiquent-elles une modification de la maladie au-delà de la durée de l’essai ?
Une hypothèse principale dans la maladie d’Alzheimer, en particulier en ce qui concerne les traitements modificateurs de la maladie, est que la poursuite du traitement entraînerait des avantages cliniques. Cependant, les essais cliniques sur les immunothérapies anti-amyloïdes ne sont pas conçus pour évaluer les propriétés modificatrices de la maladie par rapport aux propriétés symptomatiques. Ainsi, les futurs essais devraient aborder ces avantages potentiels en utilisant des plans de sevrage échelonnés ou à démarrage différé.
Un effet symptomatique réversible peut sembler retarder ou ralentir le déclin cognitif, entraînant ainsi une différence de délai avant l’événement. Cependant, les hypothèses de modification de la maladie ne doivent pas invalider la pertinence des différences minimales cliniquement importantes (MCID).
Les effets marginaux entre les groupes des médicaments anti-amyloïdes existants sont inférieurs aux estimations empiriques des MCID, ce qui conduit à des ambiguïtés sur ce qui constitue des effets cliniquement significatifs.
conclusion
Une nouvelle classe de médicaments pour traiter la maladie d’Alzheimer représente une étape importante pour les patients, les cliniciens et les soignants. Néanmoins, les données des essais cliniques sont limitées et des questions concernant l’abandon différentiel, la levée de l’insu fonctionnel, l’efficacité clinique, les coûts et la sécurité persistent.
Les autorités de réglementation et les payeurs devraient tenir compte de ces considérations importantes avant de prendre des décisions sur l’approbation. À cette fin, l’attention portée aux trois questions abordées dans cette étude pourrait guider les considérations fondées sur des données probantes pour ces médicaments.
