Des chercheurs britanniques ont présenté un atlas sanguin intégré multi-omique qui délimite la réponse immunitaire de l’hôte chez les patients atteints de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) de gravité variable, fournissant une ressource de référence unique pour l’interprétation des ensembles de données générés à partir d’essais interventionnels.
Par le biais du consortium COvid-19 Multi-omics Blood ATlas (COMBAT), David Ahern de l’Université d’Oxford et ses collègues ont caractérisé le COVID-19 de gravité variable et identifié les signatures immunitaires et les corrélats de la réponse de l’hôte.
L’équipe affirme que les approches intégratives telles que celles appliquées ici sont essentielles pour mieux différencier les patients atteints de COVID-19 en fonction de la gravité de la maladie, de la physiopathologie sous-jacente et de l’étiologie infectieuse.
«Notre approche intégrative basée sur les systèmes et notre atlas sanguin éclaireront le développement futur de médicaments, la conception d’essais cliniques et les approches de médecine personnalisée pour COVID-19», écrivent les chercheurs.
Une version pré-imprimée du document de recherche est disponible sur le medRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à un examen par les pairs.
Sommaire
La physiopathologie du COVID-19 est très hétérogène entre les patients
La physiopathologie induite par l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) – l’agent qui cause le COVID-19 – implique une interaction complexe entre la pathologie pulmonaire et les réponses du système immunitaire inadaptées.
Le COVID-19 sévère est caractérisé par une hypoxie et peut évoluer vers un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une défaillance multiviscérale et la mort.
Les facteurs prédisposant à une maladie grave comprennent l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’obésité et les comorbidités.
Actuellement, les approches de traitement de précision ciblées sont limitées par une compréhension incomplète de l’hétérogénéité clinique chez les patients et des médiateurs immunitaires potentiellement médicamentables de la maladie.
Des approches complémentaires de composition de cellules uniques révèlent une variance dans des populations de cellules spécifiques par groupe clinique et gravité (A) Conception de l’étude, modalités de test et flux de travail. Le tableau montre le nombre de patients analysés, avec le nombre d’échantillons entre parenthèses où plus d’un échantillon analysé. * Les catégories de gravité de l’OMS indiquent le nombre de patients au moment de l’échantillonnage ** un seul échantillon de convalescence apparié analysé pour n = 16 COVID-19 et n = 3 patients atteints de septicémie; *** 10 échantillons analysés (8 échantillons pour COVID-19 en convalescence aiguë et 2 en bonne santé). (BG) Principales populations de cellules dans le sang total pour les groupes de comparateurs cliniques analysés par cytométrie de masse unicellulaire (CyTOF) montrant (B, C) pour les échantillons non appauvris (3,893,390 cellules) (B) fréquences cellulaires (C) PCA avec des flèches indiquant les conducteurs de la variation par population cellulaire et (D) analyse d’abondance différentielle du sang total appauvri en CD66 + (7118158 cellules analysées) par groupe de patients (E) identification multimodale et annotation des sous-populations de PBMC basées sur l’intersection organisée des données CITE-seq (F, G) UMAP montrant la visualisation conjointe des ensembles de données CITE-seq et CyTOF (en utilisant les données CITE-seq comme référence) (F) superposées d’annotations de cellules CITE-seq (ADT) et de cytométrie de masse (G) transférées entre les ensembles de données et colorées par type de cellule lorsque concordantes (94,5% cellules) ou discordant (gris). (HK) Analyse de la composition CITE-seq des sous-ensembles mineurs (H, I) PCA pour les cas hospitalisés de COVID-19 (H) Analyse PC1 vs PC2 (I) des chargements de sous-ensembles mineurs sur PC1. (J) Analyse d’abondance différentielle entre les groupes cliniques (K) Analyse de covariable pour les variables cliniques, démographiques et expérimentales pour les cas hospitalisés de COVID-19 (avec test ANOVA ajusté BH pour la signification).
Qu’ont fait les chercheurs?
Désormais, par le biais du consortium (COMBAT), Ahern et ses collègues ont utilisé un atlas sanguin multi-omique complet chez des patients présentant une gravité variable de COVID-19 pour identifier les cellules, les médiateurs et les voies qui caractérisent l’augmentation de la gravité de la maladie.
Pour caractériser la réponse sanguine périphérique au COVID-19, les chercheurs ont analysé une cohorte prospective de patients adultes atteints d’une infection confirmée par le SRAS-CoV-2 qui se sont présentés aux services cliniques en février et mars 2020 – au début de la pandémie britannique et avant tout mise en place de traitements approuvés ou de vaccination.
L’équipe a recruté une cohorte prospective de 116 patients hospitalisés pour COVID-19 dans les hôpitaux universitaires d’Oxford. Des échantillons ont été prélevés pendant l’admission de courte durée et 28 jours après la sortie de l’hôpital des personnes en convalescence.
Les résultats de ces échantillons ont été comparés à ceux des cas de COVID-19 en convalescence dans la communauté qui n’avaient pas nécessité d’hospitalisation, des volontaires sains de même âge, des cas de grippe nécessitant des soins intensifs et des patients atteints de septicémie toutes causes.
Qu’ont-ils trouvé?
L’analyse complète et multimodale par l’équipe de plusieurs cohortes de patients bien définies et de volontaires sains a identifié les caractéristiques sanguines de la gravité et de la spécificité du COVID-19 impliquant des populations de cellules immunitaires particulières, des composants de l’immunité innée et adaptative et une connectivité avec la réponse inflammatoire.
L’équipe a trouvé des preuves d’une augmentation des niveaux de cellules T CD8 + activées et de populations de cellules tueuses naturelles dans les cas de COVID-19 et d’un échec de l’expansion clonale dans l’effecteur CD8 + T et les cellules de mémoire centrale à mesure que la gravité de la maladie augmentait.
L’analyse protéomique a identifié des taux plasmatiques spécifiques de cytokines et de chimiokines comme biomarqueurs d’une maladie grave, avec des preuves pour les signes suivants: inflammation de phase aiguë, activation du complément, caillots de fibrine, protéases, amyloïde sérique, nécrose tissulaire, endocytose médiée par les récepteurs et transport du cholestérol.
Les signatures de protéines plasmatiques pourraient être utilisées pour stratifier les patients
L’étude a révélé des signatures de protéines plasmatiques qui peuvent être utilisées pour stratifier les patients hospitalisés atteints de COVID-19 aigu en sous-phénotypes de la maladie, avec l’appartenance au cluster associée à une mortalité différentielle à 28 jours.
«La stratification des patients est importante compte tenu de l’hétérogénéité clinique observée au sein du COVID-19 sévère. Une telle variabilité a toujours été un facteur de confusion majeur des essais cliniques pour la thérapie immunitaire ciblée dans d’autres infections sévères », écrit l’équipe.
Les chercheurs ont également constaté que le rapport de l’intégrine alpha 4 (CD49d) à la leucosialine (CD43) est spécifiquement élevé chez les patients atteints de COVID-19, y compris en convalescence et en convalescence.
Il a été démontré que la réduction de l’expression de CD43 entraîne une rétention des neutrophiles dans la circulation sanguine et une augmentation de l’adhérence aux parois des vaisseaux, ce qui peut être lié à la thrombose accrue observée chez les patients atteints de COVID-19.
Le rapport CD49d: CD43 peut être un score d’index informatif pour les activités des neutrophiles spécifiques au COVID-19, suggèrent Ahern et ses collègues.
La régulation positive de la voie AP-1 p38 MAPK était une caractéristique spécifique du COVID-19
L’analyse a également identifié la régulation à la hausse de la voie AP-1 p38 MAPK comme une caractéristique spécifique de la maladie COVID-19 dans différents sous-ensembles immunitaires.
«Combiné avec la preuve de la prolifération et de la réponse des cytokines dans ces populations, cela soutient l’activation et la prolifération immunitaires systémiques comme une caractéristique spécifique au COVID-19», écrivent les chercheurs.
L’équipe affirme que cette découverte est conforme aux preuves récentes selon lesquelles le baricitinib améliore le rétablissement des patients hospitalisés. Il a été démontré que ce médicament agit en amont de l’AP-1 et contrôle l’inflammation des macrophages et le recrutement des neutrophiles dans COVID-19.
Quelles sont les implications des résultats?
Les chercheurs affirment que l’atlas sanguin intégré multi-omique présenté ici fournit une ressource de référence unique pour la réplication et la méta-analyse pour interpréter les ensembles de données générés à partir d’essais interventionnels et comprend des outils de visualisation directe (https://mlv.combat.ox.ac.uk /).
«Les approches intégratives telles que celles que nous avons appliquées ici sont essentielles pour mieux différencier les patients atteints de COVID-19 en fonction de la gravité de la maladie, de la physiopathologie sous-jacente et de l’étiologie infectieuse», écrit Ahern et ses collègues.
«Cela sera important alors que nous cherchons de nouvelles cibles thérapeutiques et l’opportunité d’une approche médicale de précision du traitement qui est correctement programmée et ciblée sur les patients les plus susceptibles de bénéficier d’une intervention particulière», conclut l’équipe.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
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