Tous les êtres humains portent des variations génétiques dans leur ADN, appelées polymorphismes nucléotidiques uniques (SNP) qui peuvent sous-tendre la susceptibilité à des maladies telles que le diabète et le cancer. Pour les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI), de nombreux SNP associés à la maladie ont été identifiés, mais leur exploitation clinique s’est avérée difficile, principalement en raison des effets inconnus des SNP.
Un groupe multidisciplinaire de biologistes systémiques, de cliniciens, d’immunologistes et de microbiologistes a maintenant développé et testé un flux de travail de médecine systémique qui identifie les connexions génétiques cachées qui forment des modèles spécifiques au patient, ce qui pourrait guider de meilleures sélections thérapeutiques. L’ouvrage a été publié aujourd’hui dans Communication Nature.
Des chercheurs et des cliniciens du Quadram Institute, de l’Earlham Institute, du Norfolk and Norwich University Hospital et de l’University of East Anglia avec des collaborateurs à Cambridge, Londres et Louvain (Belgique) ont découvert que les patients atteints de maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) développent la maladie en raison de mécanismes distincts et différents, déterminés par leur génétique.
L’utilisation d’une approche de génomique systémique nouvelle et puissante identifiant laquelle des voies possibles vers la maladie d’un patient conduira à un diagnostic et à des traitements plus efficaces et fournira une bien meilleure compréhension de cette condition compliquée, qui peut également être appliquée à d’autres études de maladies déroutantes pour aider plus de malades.
La capacité du flux de travail à identifier les cohortes de mutations et de voies associées à la maladie ne se limite pas aux MII ; il a le potentiel d’être utilisé dans d’autres maladies complexes, notamment la santé mentale, les maladies cardiaques et les maladies auto-immunes. Développer des thérapies de précision basées sur la génétique spécifique au patient ouvre la possibilité d’approches de médecine personnalisée indispensables pour s’attaquer à ces conditions complexes et mal comprises. »
Dr Tamas Korcsmaros, co-auteur principal de l’étude, Earlham Institute et Quadram Institute
La maladie inflammatoire de l’intestin affecte environ 500 000 personnes au Royaume-Uni, provoquant une gamme de symptômes douloureux et débilitants liés à l’inflammation de l’intestin. Les causes des MII ne sont pas comprises mais sont liées au dysfonctionnement du système immunitaire et à la façon dont il réagit aux aliments et au microbiome intestinal. Il existe également un lien génétique fort avec la sensibilité aux MII.
Pour comprendre comment ces facteurs complexes interagissent dans le développement des MII, des gastro-entérologues du Norfolk and Norwich University Hospital et de l’Addenbrooke’s Hospital à Cambridge, des microbiologistes et des immunologistes du Quadram Institute, des biologistes du génome et des scientifiques du réseau de l’Earlham Institute et des cheminformaticiens de l’Université de Cambridge s’est réuni pour établir un lien entre la composante génétique de la sensibilité aux MII et ses effets sur les patients.
Des études antérieures ont lié la maladie à des altérations spécifiques du code génétique, trouvant des changements mineurs d’une seule lettre dans le code génétique qui s’associent aux MII. Ces soi-disant «polymorphismes de nucléotides uniques» ou SNP peuvent être cartographiés sur le génome humain.
Si un SNP lié à une MII correspond à un gène, il identifie ce gène et son code génétique comme étant importants dans la maladie. Pour certaines conditions, cela a conduit à des thérapies améliorées.
Cependant, pour les MII, moins de 10 % des SNP identifiés se trouvaient dans les gènes. Au lieu de cela, plus de 90 % des SNP se trouvaient dans des régions non codantes du génome. Ce n’est pas surprenant, car la majeure partie du génome humain est constituée de cet ADN non codant, les gènes ne représentant que 1 %. On pensait autrefois que les 99 % restants n’étaient que de l’ADN indésirable, mais nous savons maintenant qu’il joue un rôle important dans le contrôle et la régulation de l’activité des gènes.
De plus, certains SNP peuvent n’avoir que des effets très subtils, mais en combinaison, ils conduisent à la progression de la maladie. Compte tenu de la nature complexe des MICI, il était très probable que ce soit le cas pour cette affection. Le système immunitaire fonctionne en prenant un large éventail d’entrées différentes qui déclenchent différents réseaux de signalisation au sein de la cellule, en les intégrant pour produire une réponse équilibrée et appropriée.
Comprendre comment tous les SNP associés aux MICI dans les régions non codantes du génome se combinent pour influencer ces signaux intimement liés dans le développement des MICI comblerait des lacunes majeures dans nos connaissances.
Répondre à ce problème est devenu l’objectif du Dr Johanne Brooks-Warburton, une gastro-entérologue qui a échangé les services de l’hôpital universitaire de Norfolk et de Norwich contre les laboratoires de l’Institut Quadram alors qu’elle entreprenait une bourse de formation clinique du Wellcome Trust en collaboration avec les groupes du professeur Simon Carding et Dr Tamás Korcsmáros. Le projet a été financé par le Biotechnology and Biological Sciences Research Council, qui fait partie de l’UKRI (UK Research and Innovation), le Conseil européen de la recherche et le Norwich Research Park Translational Fund.
Leur approche consistait à construire une simulation informatique des interactions entre le génome humain et les voies et réseaux de signalisation cellulaire influencés par les produits de ces gènes, en utilisant des bases de données d’interactions connues et prédites entre les protéines du réseau.
« À l’ère post-génomique, l’identification des changements génétiques clés pour les patients individuels est devenue une réalité. Cependant, pour traduire ces informations en amélioration clinique réelle, nous avions besoin d’un outil qui relie les points et fournit une vision systémique de ce qui se passe dans la maladie. condition », a déclaré le Dr Brooks-Warburton.
Le Dr Dezsö Modos a travaillé sur le projet avec le professeur Andreas Bender à l’Université de Cambridge, puis a rejoint le Quadram Institute pour élargir son champ d’application.
Il a commenté « La puissance de cette approche est qu’elle peut trouver des connexions et des protéines » cachées « non identifiées auparavant dans les réseaux de signalisation affectés par les SNP dans les régions non codantes, plutôt que simplement celles qui modifient directement les gènes eux-mêmes. Elle identifie les changements dans le mécanismes de régulation que les approches précédentes manqueraient car ils proviennent des régions non codantes du génome. »
Il identifie également les changements dans les réseaux de signalisation provoqués par l’effet cumulatif de nombreux SNP différents, car il examine l’ensemble du réseau, plutôt que de se concentrer sur une voie ou une étape particulière. À partir de là, les principales voies menant à la colite ulcéreuse, un type de MICI, ont été identifiées.
Une fois le flux de travail en place, l’équipe a ensuite travaillé avec le UK IBD Genetic Consortium pour comparer 377 patients atteints de colite ulcéreuse afin de voir comment leurs génomes individuels affectaient le réseau. Ils ont constaté que les patients étaient regroupés en quatre groupes distincts, en fonction de leur « empreinte réseau ».
Cette découverte signifie que bien que leurs symptômes puissent être les mêmes, les facteurs sous-jacents de la colite ulcéreuse peuvent varier. Davantage de travail doit être fait avec de plus grands groupes de patients pour valider les voies identifiées ici, mais en cas de succès, cela pourrait conduire à une approche plus stratifiée, voire personnalisée, du traitement de la maladie, basée sur la génomique des patients.
Le workflow de génomique des systèmes, appelé Integrated SNP Network Pipeline (iSNP), vient d’être publié dans la revue Communication Nature et fait l’objet d’un dépôt de brevet.
« Pour les maladies complexes, telles que le cancer, les MII et d’autres maladies auto-immunes, il y a toujours plusieurs réponses », a déclaré le professeur Simon Carding du Quadram Institute et de l’Université d’East Anglia.
« Jusqu’à présent, seuls quelques outils pouvaient effectuer une analyse complexe de manière spécifique au patient et fournir diverses cartes moléculaires d’une même maladie. Avec l’iSNP, c’est désormais une réalité de dépister de grandes cohortes, de mieux comprendre la pathogenèse individuelle histoires et trouver le meilleur traitement pour le bon patient. »
