Les seconds rôles volent parfois la vedette. Dans une nouvelle étude publiée aujourd’hui dans Cellule, des chercheurs dirigés par le professeur Ido Amit à l’Institut Weizmann des sciences ont montré que les cellules de soutien appelées fibroblastes, longtemps considérées comme des acteurs de fond uniformes, sont en fait extrêmement variées et vitales. Selon l’étude, un sous-ensemble de ces cellules pourrait être à l’origine de la sclérodermie, une maladie auto-immune rare. Les résultats ouvrent une nouvelle voie pour développer une future thérapie contre ce trouble dévastateur et incurable.
Sclérodermie (du grec sklerossignifiant « dur », et derme, signifiant « peau ») se caractérise par la formation d’une couche de peau anormalement dure et inflexible sur les bras, les jambes et le visage. Ses manifestations varient considérablement d’un patient à l’autre. Dans environ un tiers des cas, la maladie, qui frappe principalement les femmes âgées de 30 à 50 ans, progresse rapidement et se propage au-delà des extrémités, causant des lésions potentiellement mortelles aux organes internes. Les médicaments immunorégulateurs qui soulagent normalement les personnes atteintes de maladies auto-immunes sont moins efficaces dans la sclérodermie, qui a un taux de mortalité plus élevé que les autres maladies rhumatismales.
« La sclérodermie est l’un des troubles les plus frustrants à traiter – nous pouvons atténuer certains des symptômes du patient, mais nous ne pouvons généralement pas affecter de manière significative la cause de la maladie, bloquer sa progression ou inverser son cours », déclare le professeur Chamutal Gur, un senior médecin du département de rhumatologie du centre médical universitaire Hadassah, qui a dirigé la nouvelle étude dans le laboratoire d’Amit du département d’immunologie de Weizmann. Son intérêt pour cette maladie n’est pas que professionnel : deux de ses cousins ont reçu un diagnostic de sclérodermie. Lorsqu’elle a rejoint le laboratoire d’Amit en tant que boursière postdoctorale il y a environ trois ans, son objectif était d’aller à la racine de cette maladie déroutante.
Gur et ses collègues ont lancé une étude sur la sclérodermie en utilisant des technologies développées dans le laboratoire d’Amit pour explorer simultanément le matériel génétique de milliers de cellules individuelles. Ces technologies, connues sous le nom de séquençage d’ARN unicellulaire, révèlent l’identité unique de chaque cellule. L’étude a été menée en collaboration avec le Dr Hagit Peleg, le Dr Suhail Aamar, le Dr Fadi Kharouf, le Dr Anat Elazary et d’autres rhumatologues du centre médical universitaire Hadassah, et avec le professeur Alexandra Balbir-Gurman, qui a supervisé l’aspect clinique de l’étude, et le Dr Yolanda Braun-Moscovici, tous deux du Rambam Health Care Campus.
Les chercheurs ont recueilli des échantillons de peau de près de 100 patients atteints de sclérodermie et de plus de 50 volontaires sains qui ont servi de groupe témoin, dans la plus grande étude jamais réalisée de ce type pour explorer la maladie. Tout en perfectionnant la technique de prélèvement d’échantillons, Gur a effectué près de 20 biopsies cutanées sur elle-même.
Comme la sclérodermie est considérée comme une maladie auto-immune – c’est-à-dire une maladie dans laquelle le système immunitaire attaque le propre corps de la personne – les chercheurs ont recherché des différences de cellules immunitaires entre les groupes de contrôle et de patients. Mais contrairement à ce que l’on pourrait attendre d’une maladie auto-immune, l’analyse n’a pas révélé un schéma caractéristique et global d’anomalies immunitaires chez la plupart des patients. Au lieu de cela, à leur grande surprise, les chercheurs ont découvert que c’étaient les fibroblastes des patients qui différaient significativement de ceux des témoins.
Outre leur rôle dans la croissance et la cicatrisation des plaies, les fibroblastes étaient considérés comme de simples « échafaudages » maintenant les cellules en place. La nouvelle étude remet en question cette image monotone : les chercheurs ont découvert que les fibroblastes peuvent être divisés en une dizaine de groupes principaux, chacun remplissant des fonctions différentes et souvent vitales, allant de la transmission des signaux du système immunitaire à l’affectation du métabolisme, de la coagulation sanguine et de la formation des vaisseaux sanguins. Ces groupes peuvent être subdivisés en quelque 200 sous-types.
Plus important encore, les chercheurs ont réussi à identifier un sous-ensemble de fibroblastes dont la concentration chute fortement dans les premiers stades de la sclérodermie. Ils ont nommé ces cellules Scleroderma-Associated Fibroblasts, en abrégé ScAFs (qui est également l’abréviation de « scaffold »). Alors que chez les témoins sains, les SCAF représentaient près de 30 % de tous les fibroblastes, ce pourcentage a considérablement diminué chez les patients atteints de sclérodermie et a continué de chuter à mesure que la maladie progressait.
Les chercheurs ont cartographié les emplacements des ScAF au plus profond des tissus cutanés et ont exploité l’ARN de ces cellules pour déterminer ce qui transforme un ScAF fonctionnel en une cellule défectueuse courante chez les patients atteints de sclérodermie. Ils ont également identifié des marqueurs biologiques corrélés avec des types spécifiques de dommages aux organes ; ces marqueurs peuvent aider les médecins à administrer un traitement personnalisé, afin de prévenir des complications potentiellement mortelles. La recherche a également révélé des voies de signalisation liées au ScAF qui peuvent être ciblées dans les futures thérapies de la sclérodermie.
La réduction de la taille d’un sous-ensemble critique de fibroblastes semble être un événement précoce au cours de la sclérodermie. Il pourrait être possible de concevoir une thérapie qui compensera cette perte, ralentissant la progression de la maladie. »
Prof. Ido Amit, Institut Weizmann des sciences
« Notre approche est pertinente pour d’autres maladies », ajoute le Dr Shuang-Yin Wang du laboratoire d’Amit, qui a dirigé l’analyse des données de l’étude à l’aide d’outils d’intelligence artificielle. « Cela révèle l’énorme potentiel d’une analyse méticuleuse des tissus impliquant des technologies unicellulaires avancées pour découvrir la dynamique de la maladie. »
« L’intégration des dernières techniques de recherche génomique unicellulaire avec des données cliniques peut apporter un nouvel éclairage sur des maladies dont les origines sont actuellement obscures », conclut Amit.
