Une enzyme appelée MARK2 a été identifiée comme un commutateur clé de réponse au stress dans les cellules dans une étude menée par des chercheurs de la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health. La suractivation de ce type de réponse au stress est une cause possible de lésion des cellules cérébrales dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique. La découverte fera de MARK2 un centre de recherche pour son rôle possible dans ces maladies, et pourrait finalement être une cible pour les traitements des maladies neurodégénératives.
En plus de sa pertinence potentielle pour les maladies neurodégénératives, cette découverte constitue une avancée dans la compréhension de la biologie cellulaire de base.
L’article décrivant la découverte paraîtra en ligne le 11 mars à Biologie PLoS.
L’étude s’est concentrée sur la réponse cellulaire au stress «protéotoxique» – une accumulation de protéines endommagées ou agrégées dans la partie principale de la cellule, qui est une caractéristique centrale des maladies neurodégénératives. On sait que les cellules répondent à ce type de stress en réduisant leur production de nouvelles protéines, et qu’une enzyme de signalisation intervient probablement dans cette réponse. Les chercheurs, après avoir exclu d’autres enzymes de signalisation, ont pu montrer que l’enzyme de signalisation MARK2 a ce rôle.
D’autres études sur cette voie de signalisation jusqu’alors non reconnue devraient élargir notre compréhension de la régulation des protéines dans les cellules et du rôle de ce processus dans le développement de maladies humaines. «
Jiou Wang, PhD, Professeur, Département de biochimie et de biologie moléculaire, Bloomberg School
Ensemble, la maladie d’Alzheimer, la SLA et d’autres troubles neurodégénératifs affectent plus de 50 millions de personnes dans le monde. À ce jour, il n’existe aucun traitement ralentissant la maladie, et encore moins un remède, pour aucun d’entre eux – principalement parce que leurs causes ne sont pas bien comprises.
Un ensemble possible de causes de troubles neurodégénératifs concerne le stress protéotoxique et la réponse dans les cellules cérébrales. Lorsque cette réponse est activée, réduisant la synthèse des protéines, elle minimise idéalement la charge protéique de la cellule sous stress protéotoxique, lui permettant ainsi de se remettre du stress. Mais la réduction à long terme de la synthèse des protéines pourrait finir par priver la cellule des protéines nécessaires, la blesser et potentiellement déclencher la mort cellulaire. Dans d’autres cas, l’échec de la réponse au stress protéotoxique, plutôt que sa suractivation, peut être le problème, de sorte qu’une surcharge protéique entraîne des lésions cellulaires ou la mort.
Pour bien comprendre l’un ou l’autre scénario, les scientifiques doivent comprendre la voie de signalisation qui détecte le stress protéotoxique et active la réponse au stress protéotoxique. Wang et ses collègues, dans leur nouvelle étude, ont entrepris de le découvrir.
Comme d’autres dans ce domaine, l’équipe de recherche savait déjà que la molécule à la fin de cette voie qui arrête la production de protéines fait partie d’une large classe d’enzymes de signalisation appelées kinases. Ils savaient également à l’avance qu’il existe plusieurs kinases spécifiques qui désactivent la production de protéines de la même manière, mais en réponse à d’autres types de stress cellulaire, comme une infection virale. Le défi dans cette étude était de trouver la kinase spécifique qui lance ce commutateur en réponse à un stress protéotoxique dans la partie principale de la cellule.
Les chercheurs ont d’abord identifié la kinase MARK2 comme l’un des nombreux candidats à leur enquête en passant au crible une grande base de données, produite avec des recherches antérieures, de diverses kinases et des protéines sur lesquelles elles agissent potentiellement. En suivant leurs pistes avec diverses expériences de culture cellulaire et sans cellule, ils ont pu montrer que MARK2, et aucune autre kinase candidate, peut désactiver la machinerie de fabrication de protéines dans les cellules en réponse à un stress protéotoxique, même lorsque les quatre autres sont connus. les kinases d’arrêt des protéines sont absentes.
En regardant en amont dans la voie de signalisation, l’équipe a découvert que MARK2 est activé par une autre kinase de signalisation, PKCδ, qui devient disponible pour son rôle d’activation de MARK2 dans des conditions de stress protéotoxique, agissant ainsi efficacement comme un capteur de stress protéotoxique.
Pour vérifier la pertinence clinique de ces résultats, les chercheurs ont examiné un modèle murin de SLA familiale et des échantillons de tissu médullaire de patients atteints de SLA humaine. Ils ont trouvé des preuves que cette voie PKCδ-MARK2 est très active dans ces cas par rapport aux souris et aux humains non ALS.
«Ces résultats sont cohérents avec l’idée que dans la SLA, par exemple, cette voie PKCδ-MARK2 est très active et réduit la production de protéines, ce qui à long terme contribue au processus de la maladie», dit Wang.
Après avoir clarifié les bases du fonctionnement de cette voie, Wang et ses collègues prévoient maintenant de l’étudier dans différents modèles de maladies neurodégénératives pour déterminer si la voie pourrait être ciblée pour traiter ces maladies.
«Je soupçonne que cette voie PKCδ-MARK2 se révélera finalement pertinente non seulement dans les troubles neurodégénératifs, mais dans de nombreuses autres maladies, y compris les cancers», dit Wang.
La source:
École de santé publique Bloomberg de l’Université Johns Hopkins
