Des chercheurs de l’Université de Bergen (UiB) ont découvert que les protéines utilisent un marqueur chimique commun comme bouclier pour les protéger de la dégradation, ce qui affecte à son tour la motilité et le vieillissement.
Les protéines sont essentielles à tous les processus de nos cellules et comprendre leurs fonctions et leur régulation est d’une importance majeure.
Depuis de nombreuses années, nous savons que presque toutes les protéines humaines sont modifiées par un groupe chimique spécifique, mais son impact fonctionnel reste indéfini.
Thomas Arnesen, professeur, Département de biomédecine, Université de Bergen
Il explique:
« L’une des modifications protéiques les plus courantes dans les cellules humaines est l’acétylation N-terminale, qui est l’ajout d’un petit groupe chimique (acétyle) à l’extrémité de départ (N-terminale) d’une protéine. La modification est lancée par un groupe de enzymes appelées acétyltransférases N-terminales (NAT) ». Bien qu’elle soit « partout » dans les cellules humaines, le rôle fonctionnel de cette modification reste mystérieux, explique Arnesen.
Il est chercheur dans une nouvelle étude qui révèle qu’une fonction essentielle de cette modification protéique est de protéger les protéines de la dégradation, ce qui est essentiel pour une longévité et une motilité normales.
La technologie CRISPR-Cas9 apporte un nouvel éclairage sur l’acétylation N-terminale
Pour répondre à cette question, la biologiste moléculaire et chercheuse Sylvia Varland a passé deux ans au Donnelly Center for Cellular & Biomolecular Research, Université de Toronto, Canada, soutenue par une subvention de mobilité FRIPRO du Conseil de recherche de Norvège.
Ici, elle a utilisé la technologie établie CRISPR-Cas9 et de puissantes plateformes de criblage disponibles dans l’un des meilleurs environnements scientifiques pour définir les rôles fonctionnels des enzymes NAT humaines. Varland s’est concentré sur l’une des principales enzymes NAT humaines, NatC, et le criblage à l’échelle du génome des cellules NatC KO humaines a révélé de nombreux gènes humains susceptibles d’être impliqués dans la fonction de l’acétylation N-terminale.
« Sans l’environnement scientifique inspirant du Centre Donnelly combiné au soutien financier des actions Marie Skłodowska-Curie, cette étude n’aurait pas vu le jour », déclare Varland.
De retour au laboratoire Arnesen de l’UiB, Varland a exploré les implications moléculaires de ses découvertes génétiques avec l’aide de la doctorante Ine Kjosås et d’autres membres du laboratoire. Des expériences biochimiques, de biologie cellulaire et de protéomique ont démontré que l’acétylation N-terminale agit comme un bouclier pour protéger de nombreuses protéines de la dégradation des protéines. Les protéines dépourvues d’acétylation N-terminale ont été reconnues par la machinerie de dégradation cellulaire (Figure 1).
« L’acétylation N-terminale a le pouvoir de dicter la durée de vie d’une protéine et affecte nos cellules de nombreuses manières », explique Varland. « C’est vrai pour l’homme, mais aussi chez les mouches des fruits, qui constituent un modèle très utile pour étudier cette modification protéique », poursuit-elle.
L’acétylation N-terminale peut affecter le vieillissement
En parallèle, un groupe de recherche du chercheur Rui Martinho de l’Université d’Aveiro au Portugal travaillait sur l’impact sur l’organisme de l’acétylation N-terminale médiée par NatC en utilisant un modèle de mouche des fruits (drosophile).
Le chercheur postdoctoral Rui Silva et ses camarades ont mené des études sur des mouches dépourvues d’acétylation N-terminale. Les deux équipes ont décidé de fusionner leurs efforts et coordonnent depuis deux ans leurs expérimentations. Les mouches dépourvues de NatC étaient viables, mais ces mouches présentaient une longévité et une motilité réduites avec l’âge (Figure 2). Ces effets pourraient être partiellement inversés en exprimant une protéine conservée entre la mouche et l’homme qui s’avère être une cible clé de la protection NatC.
Décoder le puzzle NatC
En conclusion, en utilisant un criblage génétique impartial et global combiné au phénotypage cellulaire, l’équipe a découvert une fonction générale de l’acétylation N-terminale dans la protection des protéines contre la dégradation dans les cellules humaines.
Les recherches moléculaires ont défini les composants cellulaires (ubiquitine ligases) responsables de la dégradation d’une classe majeure de protéines humaines en l’absence d’acétylation N-terminale. Le rôle de la protection de protéines spécifiques médiée par NatC est évident à la fois dans les cellules humaines et chez la mouche des fruits. L’impact de ces voies sur la longévité et la motilité chez les individus âgés souligne le rôle vital de l’acétylation de la protéine N-terminale.
« Ce travail dévoile certains secrets et montre comment l’acétylation N-terminale façonne le devenir des protéines individuelles », conclut Thomas Arnesen.
La partie norvégienne de ce travail a été financée par des subventions de recherche du Conseil norvégien de la recherche, des autorités sanitaires norvégiennes de la Norvège occidentale, de la Société norvégienne du cancer et du Conseil européen de la recherche (ERC).
