Dans une étude récente publiée dans Psychiatrie moléculaire, les chercheurs ont utilisé la chromatographie liquide à ultra haute performance (UHPLC) et la plateforme Metabolon basée sur la spectrométrie de masse pour identifier et caractériser les métabolites circulants associés à la dépression.
Sommaire
Arrière-plan
Les métabolites circulants pourraient être impliqués dans la dépression car ils sont impliqués dans l’axe intestin-cerveau, la signalisation bidirectionnelle entre le microbiome intestinal et le cerveau. Alors que la prévalence de la dépression augmente dans le monde, davantage de connaissances sur sa pathogenèse sont nécessaires. En outre, il existe un besoin de médicaments plus efficaces pour traiter la dépression.
Étant donné que le métabolome capture les effets en aval des gènes, des facteurs liés au mode de vie et de l’utilisation de médicaments, il pourrait s’agir d’un outil précieux pour découvrir les mécanismes biologiques sous-jacents à cette maladie complexe.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé la plateforme Metabolon pour tester simultanément 806 métabolites englobant des processus biochimiques impliquant le métabolisme des lipides, des acides aminés, du glucose et des vitamines pour leur association avec la dépression.
L’équipe a construit un modèle conservateur ajusté pour tous les facteurs de confusion bien connus, tels que les facteurs liés au mode de vie et l’utilisation de médicaments cardiovasculaires et antidépresseurs.
Cette analyse d’association à l’échelle du métabolome des métabolites liés à la dépression a été réalisée chez 13 596 individus de cinq cohortes européennes, à savoir – l’étude de Rotterdam, l’étude Cooperative Health Research in the Region of Augsburg (KORA), l’étude de la santé en Poméranie (SHIP- TREND), l’étude néerlandaise sur l’épidémiologie de l’obésité (NEO) et l’étude prospective européenne sur le cancer (EPIC)-Norfolk Study.
En outre, l’équipe a utilisé la randomisation mendélienne (MR) pour déduire des associations causales à l’aide de la NIHR BioResource (NBR) et des statistiques récapitulatives de l’étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) sur la dépression, NBR – Rare Disease Study. Cette étude multicentrique était une étude de séquençage de l’exome entier et du génome entier couvrant jusqu’à 13 600 patients.
En outre, l’équipe a élucidé les relations causales pour identifier les cibles médicamenteuses possibles de la dépression, examiné l’association des sources alimentaires des métabolites associés à la dépression et examiné l’impact de différentes thérapies antidépressives sur les métabolites liés à la dépression.
Enfin, ils ont tenté d’identifier le microbiote intestinal impliqué dans le métabolisme de tous les métabolites identifiés.
Résultats
Les auteurs ont identifié de nouvelles associations avec la dépression pour six métabolites, comme suit : i) le rétinol (vitamine A) ; ii) 4-hydroxycoumarine; iii) octanoate de 2-amino (un lipide); iv) 10-undécénoate (11:1n1) [a lipid]; v) 1-palmitoyl-2-palmitoléoyl-GPC (16:0/16:1), également connu sous le nom de lécithine (un lipide); et vi) 1-linoléoyl-GPA (18:2).
De plus, ils ont confirmé l’association des symptômes dépressifs avec deux métabolites déjà connus, l’hippurate et le mannitol/sorbitol (alcools de sucre). Notamment, l’association de la dépression était la plus robuste pour les xénobiotiques, l’hippurate et la 4-hydroxycoumarine.
Curieusement, le rétinol (une forme active de la vitamine A) et ses dérivés liposolubles, les rétinoïdes, peuvent pénétrer la barrière hémato-encéphalique (BHE). Ils sont essentiels au développement et au fonctionnement du cerveau. Cependant, son excès est neurotoxique et peut entraîner un rétrécissement des zones cérébrales liées au stress et à la dépression.
Dans l’étude actuelle, les auteurs ont trouvé un lien entre la dépression et des niveaux plus élevés de rétinol dans le sang dans une cohorte de personnes déprimées dans la population générale, soulignant la nécessité d’études d’intervention évaluant de manière prospective comment la réduction de la vitamine A affecte les patients souffrant de dépression.
Il y a eu des rapports de cas de la résolution des symptômes dépressifs avec l’arrêt de la vitamine A, ce qui implique que la dépression pourrait être un effet secondaire de l’apport en vitamine A.
Ensuite, les auteurs ont noté une association de dépression avec la 4-hydroxycoumarine, un dérivé fongique de la coumarine que l’on trouve naturellement dans les plantes et les épices. Il se transforme en dicoumarol (warfarine), qui inhibe la synthèse de la vitamine K dans le corps humain. Des études ont montré que les antidépresseurs interagissent avec la warfarine, qui épuise la 4-hydroxycoumarine circulante, provoquant une thromboembolie.
Dans le cerveau, les membranes cellulaires des cellules gliales et neuronales présentent de fortes concentrations de sphingolipides, dont la vitamine K est un précurseur. Bien que les auteurs n’aient pas vu d’association de sphingolipides circulants présents sur la plateforme Metabolon avec des symptômes dépressifs, la 4-hydroxycoumarine dans le sang pourrait affecter le métabolisme des sphingolipides dans le cerveau.
En outre, la plate-forme d’étude actuelle a également identifié une association de dépression avec des niveaux élevés de lécithine circulante chez les personnes déprimées de la population générale, ce qui peut provoquer une dépression en augmentant la production d’acétylcholine dans le cerveau. Les trois autres lipides, le 2-amino octanoate, le 10-undécénoate (11:1n1) et le 1-linoléoyl-GPA (18:2), étaient également associés à la dépression mais avaient une corrélation négative.
L’hippurate, un dérivé de benzoate et de polyphénol, est un marqueur métabolomique de la diversité du microbiome intestinal. Les fruits, les légumes, les noix et les légumineuses sont de bonnes sources alimentaires d’hippurate. La plateforme Metabolome a identifié la diminution des niveaux d’hippurate chez les personnes déprimées testées dans cette étude. De plus, une consommation adéquate d’aliments riches en hippurate a considérablement réduit l’inflammation parmi la population étudiée. Pourtant, de futures études devraient évaluer si l’hippurate intervient dans cette réduction. Ces résultats sont cohérents avec les observations faites dans l’étude United Kingdom BioBank, qui a montré qu’une diminution de la consommation de fruits frais entraînait une dépression.
De plus, l’analyse RM a suggéré que de faibles niveaux d’hippurate pourraient être impliqués dans la voie causale menant à la dépression, mettant en évidence des cibles putatives exploitables pour la prévention de la dépression qui sont facilement modifiables par des interventions diététiques. Cependant, ces résultats nécessitent une évaluation plus approfondie dans un essai clinique.
Fait intéressant, plusieurs études antérieures ont associé plusieurs espèces de Bacteroides, Lactobacille, Alistipeet Bifidobactérie avec la dépression. Ainsi, des travaux supplémentaires sur le rôle du microbiome intestinal, du mannitol circulant et de la dépression sont nécessaires de toute urgence.
Conclusion
Pour résumer, les chercheurs ont analysé 806 métabolites circulants dans cette étude à l’aide d’une plateforme métabolomique non ciblée chez 13 596 individus et ont identifié six nouveaux métabolites associés à la dépression. Comme la plupart de ces métabolites sont complétés par un régime alimentaire, modifier le régime alimentaire d’un patient pourrait être une option thérapeutique efficace pour les patients souffrant de dépression.
En outre, les résultats de l’étude ont mis en évidence des associations de dépression avec des métabolites des voies des acides aminés, notamment la sérotonine, la leucine, le kynurénate et le glutamate, tous liés à l’utilisation d’antidépresseurs.
