Comme des voleurs qui cherchent constamment des moyens d’échapper à la capture, Salmonella enterica, une bactérie pathogène, utilise diverses tactiques pour échapper aux mécanismes de défense du corps humain. Dans une nouvelle étude, des chercheurs du Département de microbiologie et de biologie cellulaire (MCB), IISc, mettent en évidence deux de ces stratégies que la bactérie utilise pour se protéger, toutes deux pilotées par la même protéine.
Quand Salmonelle pénètre dans le corps humain, chaque cellule bactérienne réside dans une structure en forme de bulle connue sous le nom de Salmonelle– contenant des vacuoles (SCV). En réponse à l’infection bactérienne, les cellules immunitaires de notre corps produisent des espèces réactives de l’oxygène (ROS) et des espèces réactives de l’azote (RNS), ainsi que des voies déclenchées pour décomposer ces SCV et les fusionner avec des corps cellulaires appelés lysosomes ou autophagosomes, qui détruisent les bactéries. Cependant, ces bactéries ont développé des mécanismes robustes pour maintenir l’intégrité vacuolaire, ce qui est crucial pour leur survie. Par exemple, lorsqu’une cellule bactérienne se divise, la vacuole qui l’entoure se divise également, permettant à chaque nouvelle cellule bactérienne de se loger dans une vacuole. Cela garantit également que plus de vacuoles sont présentes que le nombre de lysosomes qui peuvent les digérer.
Dans l’étude publiée dans Microbes et infectionl’équipe IISc en a déduit qu’une protéine critique produite par Salmonelle, connu sous le nom de SopB, empêche à la fois la fusion du SCV avec les lysosomes ainsi que la production de lysosomes, dans une approche à deux volets pour protéger la bactérie. « [This] donne le dessus aux bactéries pour survivre à l’intérieur des macrophages ou d’autres cellules hôtes », explique Ritika Chatterjee, ancienne doctorante au MCB et première auteure de l’étude. Les expériences ont été menées sur des lignées de cellules immunitaires et des cellules immunitaires extraites de modèles de souris.
SopB agit comme une phosphatase – il aide à éliminer les groupes phosphate du phosphoinositide, un type de lipide membranaire. SopB aide Salmonelle modifier la dynamique de la vacuole – en particulier, il modifie le type d’inositol phosphates dans la membrane de la vacuole – ce qui empêche la fusion de la vacuole avec les lysosomes.
Une précédente étude de la même équipe avait rapporté que le nombre de lysosomes produits par les cellules hôtes diminue lors de l’infection par Salmonelle. Les chercheurs ont également découvert que les bactéries mutantes incapables de produire SopB étaient également incapables de réduire le nombre de lysosomes hôtes. Par conséquent, ils ont décidé d’examiner de plus près le rôle que SopB jouait dans la production de lysosomes, en utilisant des techniques d’imagerie avancées.
Ce qu’ils ont découvert, c’est que SopB empêche la translocation d’une molécule critique appelée facteur de transcription EB (TFEB) du cytoplasme de la cellule hôte vers le noyau. Cette translocation est vitale car le TFEB agit comme un régulateur principal de la production de lysosomes.
C’est la première fois que nous avons déchiffré que SopB peut fonctionner de manière double – il modifie la dynamique des phosphoinositides du SCV et affecte la translocation du TFEB dans le noyau. Alors que d’autres groupes ont déjà rapporté la fonction de SopB dans la médiation de l’invasion dans les cellules épithéliales, la nouveauté de notre étude réside dans l’identification de la fonction de SopB dans l’inhibition de la fusion vacuolaire avec les autophagosomes/lysosomes existants, et le second mécanisme, qui fournit Salmonelle avec un avantage de survie en augmentant le rapport du SCV aux lysosomes. »
Dipshikha Chakravortty, professeur au MCB et auteur correspondant de l’étude
Les chercheurs suggèrent que l’utilisation d’inhibiteurs à petites molécules contre SopB ou d’activateurs de TFEB peut aider à contrer Salmonelle infection.
Dans des études ultérieures, l’équipe prévoit d’explorer le rôle d’une autre protéine hôte appelée Syntaxin-17 dont les niveaux diminuent également pendant Salmonelle infection. « Comment les SCV réduisent-ils les niveaux de syntaxine-17 ? L’échangent-ils avec d’autres molécules ou les bactéries la dégradent-elles ? Nous [plan to] examinez-le ensuite », déclare Chakravortty.
